氘可来昔替尼的外用配制品的制作方法

本发明总体上涉及作为酪氨酸激酶2(tyk2)抑制剂的氘可来昔替尼的外用配制品。此类配制品用于治疗和管理疾病，例如银屑病、银屑病关节炎、狼疮和斑秃。背景技术：1、氘可来昔替尼是一种在治疗某些炎性疾病和自身免疫性疾病如银屑病方面已显示出功效的选择性tyk2抑制剂。虽然氘可来昔替尼已被配制用于口服施用，但仍需要氘可来昔替尼的外用剂型。本发明解决了这种需要。技术实现思路1、本文描述了包含氘可来昔替尼的新型外用药物组合物。氘可来昔替尼也称为6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-n-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺，其为具有式(i)结构的化合物：2、3、氘可来昔替尼是一种选择性tyk2抑制剂，用于治疗某些炎性疾病和自身免疫性疾病，如银屑病、银屑病关节炎、狼疮、狼疮性肾炎、舍格伦综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩病、强直性脊柱炎和斑秃。对于某些此类疾病，可能需要在治疗期间外用施用一种或多种治疗剂。然而，由于例如氘可来昔替尼在水中的溶解度差，开发氘可来昔替尼的外用配制品一直具有挑战性。4、本公开文本提供了适用于外用施用的氘可来昔替尼的配制品，并且其中氘可来昔替尼完全溶解并且在储存时是稳定的。通过配制如本文所述的氘可来昔替尼，氘可来昔替尼可以以外用剂型(例如，乳膏、软膏、凝胶)提供，其可以用于治疗其中可能需要外用施用氘可来昔替尼的炎性疾病和自身免疫性疾病(疾病为例如银屑病、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮和斑秃)。5、在某些实施方案中，除氘可来昔替尼之外，氘可来昔替尼的外用配制品还包含醚溶剂。所述醚溶剂可以是选自聚乙二醇400(peg 400)、二乙二醇单乙醚(degee)、异山梨醇二甲醚(dmi)、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(tpgs)和丙二醇的醚溶剂；在某些实施方案中，所述醚溶剂是peg400。在另外的实施方案中，所述氘可来昔替尼的外用配制品包含氘可来昔替尼和两种醚溶剂，并且在某些实施方案中，所述两种醚溶剂选自聚乙二醇400(peg400)、二乙二醇单乙醚(degee)、异山梨醇二甲醚(dmi)、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(tpgs)和丙二醇。在仍另外的实施方案中，所述外用配制品包含氘可来昔替尼和三种醚溶剂，其中所述三种醚溶剂选自聚乙二醇400(peg400)、二乙二醇单乙醚(degee)、异山梨醇二甲醚(dmi)、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(tpgs)和丙二醇。在某些实施方案中，所述配制品至少包含peg 400。例如，在配制品中包含两种醚溶剂的实施方案中，所述醚溶剂是peg 400和degee，或者是peg 400和dmi；在配制品中包含三种醚溶剂的实施方案中，所述醚溶剂可以是peg 400、degee和dmi。在任一前述实施方案中，所述氘可来昔替尼的外用配制品可以是水性配制品(例如，水性凝胶或乳膏)，并且可以进一步包含酸性缓冲液。6、本发明的实施方案还涉及包含氘可来昔替尼、醚溶剂和酸性缓冲液的氘可来昔替尼的外用配制品。在一些实施方案中，所述醚溶剂选自聚乙二醇400(peg 400)、二乙二醇单乙醚(degee)、异山梨醇二甲醚(dmi)、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(tpgs)和丙二醇；在某些实施方案中，所述醚溶剂是peg 400。本发明的另外的实施方案涉及包含氘可来昔替尼、两种醚溶剂和酸性缓冲液的外用配制品。在某些此类实施方案中，所述两种醚溶剂选自聚乙二醇400(peg 400)、二乙二醇单乙醚(degee)、异山梨醇二甲醚(dmi)、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(tpgs)和丙二醇，并且可以是例如peg 400和degee，或peg 400和dmi。在另外的实施方案中，所述外用配制品包含氘可来昔替尼、三种醚溶剂和酸性缓冲液。7、在任一前述实施方案中，如本文所述的一种或多种另外的赋形剂(例如，增稠剂、防腐剂等)可以包含在配制品中。另外，在任一前述实施方案中，基于组合物的总重量，所述氘可来昔替尼可以以范围从约0.075％w/w至约1.1％w/w的量存在于所述配制品中。在某些此类实施方案中，基于组合物的总重量，所述氘可来昔替尼是以范围从约0.3％w/w至约1.1％w/w的量存在于所述配制品中。8、本文还描述了制备氘可来昔替尼的外用剂型的方法。技术特征：1.一种外用药物组合物，其包含氘可来昔替尼和两种醚溶剂。2.根据权利要求1所述的外用药物组合物，其中所述两种醚溶剂选自聚乙二醇400、二乙二醇单乙醚、异山梨醇二甲醚、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯和丙二醇。3.根据权利要求1所述的外用药物组合物，其中所述两种醚溶剂包括聚乙二醇400。4.根据权利要求1所述的外用药物组合物，其中所述两种醚溶剂是聚乙二醇400和二乙二醇单乙醚。5.根据权利要求1所述的外用药物组合物，其中所述两种醚溶剂是聚乙二醇400和异山梨醇二甲醚。6.根据权利要求1所述的外用药物组合物，其中所述两种醚溶剂是聚乙二醇400和异山梨醇二甲醚，并且其中所述外用药物组合物进一步包含二乙二醇单乙醚。7.一种包含氘可来昔替尼和三种醚溶剂的外用药物组合物。8.根据权利要求7所述的外用药物组合物，其中所述三种醚溶剂选自聚乙二醇400、二乙二醇单乙醚、异山梨醇二甲醚、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯和丙二醇。9.根据权利要求1-8中任一项所述的外用药物组合物，所述外用药物组合物进一步包含增稠剂。10.根据权利要求9所述的外用药物组合物，其中所述增稠剂是卡波姆。11.根据权利要求9所述的外用药物组合物，其中所述增稠剂是卡波姆衍生物。12.根据权利要求1-11中任一项所述的外用药物组合物，所述外用药物组合物进一步包含酸性缓冲液。13.一种包含氘可来昔替尼、醚溶剂和酸性缓冲液的外用药物组合物。14.根据权利要求13所述的外用药物组合物，其中所述醚溶剂选自聚乙二醇400、二乙二醇单乙醚、异山梨醇二甲醚、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯和丙二醇。15.根据权利要求13所述的外用药物组合物，其中所述醚溶剂是聚乙二醇400。16.根据权利要求13所述的外用药物组合物，其中所述醚溶剂是二乙二醇单乙醚。17.根据权利要求13所述的外用药物组合物，其中所述醚溶剂是异山梨醇二甲醚。18.根据权利要求16和17中任一项所述的外用药物组合物，其中所述外用药物组合物进一步包含聚乙二醇400。19.根据权利要求1-11中任一项所述的外用药物组合物，其中所述外用药物组合物是非水性凝胶。20.根据权利要求1-11中任一项所述的外用药物组合物，其中所述外用药物组合物是软膏。21.根据权利要求9-18中任一项所述的外用药物组合物，其中所述外用药物组合物是水性凝胶。22.根据权利要求12-18中任一项所述的外用药物组合物，其中所述外用药物组合物是乳膏。23.根据权利要求1-22中任一项所述的外用药物组合物，其中基于所述外用药物组合物的总重量，所述氘可来昔替尼以约0.075％w/w至约1.1％w/w的量存在。24.一种治疗受试者的银屑病的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1-23中任一项所述的外用药物组合物。25.一种治疗受试者的银屑病关节炎的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1-23中任一项所述的外用药物组合物。26.一种治疗受试者的系统性红斑狼疮的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1-23中任一项所述的外用药物组合物。27.一种治疗受试者的斑秃的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1-23中任一项所述的外用药物组合物。技术总结本文描述了氘可来昔替尼的外用配制品和制备此类配制品的方法。还描述了涉及外用施用此类配制品的治疗方法。技术研发人员：M·拉旺,U·凯斯图尔,D·戴赛,C·埃文斯,J·赛尔,F·吉达利受保护的技术使用者：百时美施贵宝公司技术研发日：技术公布日：2024/8/16