一种基于天然多糖的药物控释系统、制备方法及

本发明属于材料合成和生物医药领域，具体涉及一种基于天然多糖的药物控释系统、制备方法及其在制备治疗糖尿病伤口愈合的药物中的应用。背景技术：0、技术背景1、糖尿病会导致一系列相关并发症，如神经病变、糖尿病肾病和糖尿病伤口，其中后者最为常见。持续的高血糖会损害全身的血管，导致腿部或脚部周围神经的病变和痛觉减少。此时各种外伤(如烧伤、割伤)可导致糖尿病创面，而患者往往因神经病变、疼痛减轻而未能及时发现这些轻伤，从而导致糖尿病创面的发生和扩大。此外，由于炎症反应，糖尿病伤口难以愈合，这大大增加了细菌感染的风险，甚至可能导致截肢。2、二甲双胍是一种用于治疗2型糖尿病的传统药物，具有生物安全性好、成本低等优点。近年来，大量研究表明，二甲双胍具有抗癌、抗肥胖、抗衰老等特异性生物功能。此外，最近的研究也表明，二甲双胍具有良好的抗炎作用，其在修复炎症组织中具有很大的潜力。然而，二甲双胍是一种水溶性药物，在人体内会被迅速清除，但伤口愈合是一个缓慢的过程，导致二甲双胍的生物利用度较差。3、壳聚糖是甲壳素的去乙酰化产物，是天然多糖中唯一的碱性氨基多糖。因其良好的生物相容性而广泛用于生物医药研究领域。然而，壳聚糖的抗菌效果欠佳，并且难以在人体内长时间留存，这大大限制了其实际应用。精氨酸是一种天然氨基酸，广泛存在于生物体内。精氨酸含有胍基，胍基是自然界中发现的最具生物活性的带正电荷的有机碱。精氨酸具有广谱抗菌活性、低毒性和良好的生物相容性。4、壳聚糖与小分子二醛(如乙二醛和戊二醛)直接交联制备水凝胶已有报道。然而，小分子二醛的毒性往往限制了这些水凝胶的应用。例如，乙二醛具有致突变性，戊二醛具有神经毒性。聚乙二醇是为数不多的具有良好水溶性、无毒和高生物相容性的聚合物之一。因此，聚乙二醇的双醛衍生物被开发来解决这样的毒性问题。技术实现思路1、针对上述现有技术中存在的问题，本发明的目的在于设计提供一种基于天然多糖的药物控释系统、制备方法及其在制备治疗糖尿病伤口愈合的药物中的应用。本发明将精氨酸改性壳聚糖、二醛功能化聚乙二醇和二甲双胍结合在一起，制备了一种基于天然多糖的可用于糖尿病伤口愈合的药物控释系统。6-脱氧-6-精氨酸接枝壳聚糖上的氨基与二醛功能化聚乙二醇上的醛基进行希夫碱反应生成水凝胶，同时将二甲双胍装载到水凝胶内。由于精氨酸和二甲双胍的协同作用，水凝胶具有良好的抗菌活性并且可以长时间抑制炎症。2、一方面，本发明提供了一种基于天然多糖的药物控释系统，所述药物控释系统包含脱氧-6-精氨酸接枝壳聚糖上的氨基与二醛功能化聚乙二醇上的醛基进行希夫碱反应生成的水凝胶，及水凝胶内装载的糖尿病治疗药物。3、所述的一种基于天然多糖的药物控释系统，所述糖尿病治疗药物为二甲双胍。4、第二方面，本发明提供了所述的一种基于天然多糖的药物控释系统的制备方法，包括以下步骤：5、称取6-脱氧-6-精氨酸接枝壳聚糖溶解于糖尿病治疗药物的溶液中，加入二醛功能化聚乙二醇溶液，搅拌，获得6-脱氧-6-精氨酸接枝壳聚糖/二醛功能化聚乙二醇/二甲双胍药物控释系统。6、所述的制备方法，所述6-脱氧-6-精氨酸接枝壳聚糖、糖尿病治疗药物的溶液和二醛功能化聚乙二醇的质量体积比为0.1～0.4g:2～3ml:2～3ml；7、所述二甲双胍溶液的浓度为1～100μg/ml；8、所述二醛功能化聚乙二醇的浓度为0.01～0.10g/ml；9、所述搅拌的时间为4～6分钟。10、所述的制备方法，所述6-脱氧-6-精氨酸接枝壳聚糖的制备方法为：称取6-脱氧-6-对甲苯磺基-n-苯甲醛壳聚糖和精氨酸溶于去离子水，加入碳酸钠(作为缚酸剂)，进行回流处理，冷却至室温，调节ph至5～7，搅拌反应，调节ph至6～8，离心收集上清液，透析，冻干获得6-脱氧-6-精氨酸接枝壳聚糖。11、所述的制备方法，所述回流处理的条件为：时间12～36小时，温度100～120℃；12、所述6-脱氧-6-对甲苯磺基-n-苯甲醛壳聚糖、精氨酸、去离子水与碳酸钠的质量与体积比为0.9～1.2g:4.5～5.5g:20～40ml:1.0～2.0g；13、所述透析所用透析袋的分子截留量为3500。14、所述的制备方法，其特征在于，所述6-脱氧-6-对甲苯磺基-n-苯甲醛壳聚糖的制备方法为：称取壳聚糖分散在醋酸溶液中，搅拌至溶解，滴加氢氧化钠溶液，过滤后得到纯化的壳聚糖，将纯化后的壳聚糖分散在乙醇中，调节ph至6.0～7.0，加入苯甲醛，50～80℃搅拌7～9小时，冷却至室温，过滤，用乙醇和去离子水交替清洗(以去除未反应的苯甲醛)，分散在二氯甲烷中，加入对甲苯磺酰氯，加入三乙胺(作为缚酸剂)和4-二甲氨基吡啶(作为催化剂)，在室温下进行反应4～6小时，过滤收集沉淀，用乙醇和冰水交替冲洗，冻干后即得6-脱氧-6-对甲苯磺基-n-苯甲醛壳聚糖；15、优选，所述壳聚糖、醋酸溶液、氢氧化钠溶液、乙醇、苯甲醛、二氯甲烷、甲苯磺酰氯、三乙胺和4-二甲氨基吡啶的质量与体积比为1.0～2.0g:75～125ml:5～15ml:40～60ml:2.5～3.0ml:40～60ml:4.5～5.5g:0.5～1.5ml:0.5～1.5g；16、所述醋酸溶液的浓度为0.5～1.5％；17、所述氢氧化钠溶液的浓度为0.5～1.5mol/l。18、所述的制备方法，所述二醛功能化聚乙二醇的制备方法为：称取聚乙二醇、4-甲酰苯甲酸和4-二甲氨基吡啶，混合，在室温、氮气条件下搅拌，溶解于四氢呋喃中，澄清溶液后加入二环己基碳二亚胺，搅拌形成悬浮液，过滤收集滤液，将滤液与乙醚混合，析出沉淀，过滤收集沉淀，真空干燥后得到二醛功能化聚乙二醇。19、所述的制备方法，所述搅拌形成悬浮液的条件为：温度15～25℃，时间15～20h；20、所述真空干燥的温度为45～55℃；21、所述聚乙二醇、4-甲酰苯甲酸、4-二甲氨基吡啶、四氢呋喃、二环己基碳二亚胺和乙醚的质量与体积比为3.0～4.0g:0.5～1.5g:0.01～0.10g:50～100ml:1.5～2.0g:100～300ml。22、所述的基于天然多糖的药物控释系统在制备治疗糖尿病伤口愈合的药物中的应用。23、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：24、本发明所制备的基于天然多糖的药物控释系统能够在碱性条件下保持稳定，从而让二甲双胍缓慢释放，实现长时间消炎。同时能够让6-脱氧-6-精氨酸接枝壳聚糖长时间与伤口接触，实现长效抑菌。该水凝胶制备简单、生物相容性高，可广泛应用于生物医药领域。技术特征：1.一种基于天然多糖的药物控释系统，其特征在于，所述药物控释系统包含脱氧-6-精氨酸接枝壳聚糖上的氨基与二醛功能化聚乙二醇上的醛基进行希夫碱反应生成的水凝胶，及水凝胶内装载的糖尿病治疗药物。2.如权利要求1所述的一种基于天然多糖的药物控释系统，其特征在于，所述糖尿病治疗药物为二甲双胍。3.如权利要求1或2所述的一种基于天然多糖的药物控释系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述6-脱氧-6-精氨酸接枝壳聚糖、糖尿病治疗药物的溶液和二醛功能化聚乙二醇的质量体积比为0.1～0.4g:2～3ml:2～3ml；5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述6-脱氧-6-精氨酸接枝壳聚糖的制备方法为：称取6-脱氧-6-对甲苯磺基-n-苯甲醛壳聚糖和精氨酸溶于去离子水，加入碳酸钠，进行回流处理，冷却至室温，调节ph至5～7，搅拌反应，调节ph至6～8，离心收集上清液，透析，冻干获得6-脱氧-6-精氨酸接枝壳聚糖。6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述回流处理的条件为：时间12～36小时，温度100～120℃；7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述6-脱氧-6-对甲苯磺基-n-苯甲醛壳聚糖的制备方法为：称取壳聚糖分散在醋酸溶液中，搅拌至溶解，滴加氢氧化钠溶液，过滤后得到纯化的壳聚糖，将纯化后的壳聚糖分散在乙醇中，调节ph至6.0～7.0，加入苯甲醛，50～80℃搅拌7～9小时，冷却至室温，过滤，用乙醇和去离子水交替清洗，分散在二氯甲烷中，加入对甲苯磺酰氯，加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶，在室温下进行反应4～6小时，过滤收集沉淀，用乙醇和冰水交替冲洗，冻干后即得6-脱氧-6-对甲苯磺基-n-苯甲醛壳聚糖；8.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述二醛功能化聚乙二醇的制备方法为：称取聚乙二醇、4-甲酰苯甲酸和4-二甲氨基吡啶，混合，在室温、氮气条件下搅拌，溶解于四氢呋喃中，澄清溶液后加入二环己基碳二亚胺，搅拌形成悬浮液，过滤收集滤液，将滤液与乙醚混合，析出沉淀，过滤收集沉淀，真空干燥后得到二醛功能化聚乙二醇。9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述搅拌形成悬浮液的条件为：温度15～25℃，时间15～20h；10.如权利要求1或2所述的基于天然多糖的药物控释系统在制备治疗糖尿病伤口愈合的药物中的应用。技术总结一种基于天然多糖的药物控释系统、制备方法及其应用，属于材料合成和生物医药领域。本发明药物控释系统包含脱氧‑6‑精氨酸接枝壳聚糖上的氨基与二醛功能化聚乙二醇上的醛基进行希夫碱反应生成的水凝胶，及水凝胶内装载的糖尿病治疗药物。本发明制备的药物控释系统在伤口表面通过凝胶的溶胀实现二甲双胍的缓慢释放，从而长时间抑制炎症，同时在6‑脱氧‑6‑精氨酸接枝壳聚糖的作用下实现对细菌的抑制。该药物控释系统制备简单、生物相容性高，可广泛应用于生物医药领域。技术研发人员：孔泳,徐泽,高俊,徐来弟受保护的技术使用者：常州大学技术研发日：技术公布日：2024/8/16