酚妥拉明纳米缓释注射液的制备及应用

本申请涉及医药，特别是涉及一种酚妥拉明纳米缓释注射液的制备及应用。背景技术：1、由于创伤、感染、肿瘤和关节退行性疾病等原因造成的软骨损伤通常会导致或加重骨关节炎（oa）的发展，严重情况下会引起全关节破坏。软骨组织由单一的软骨细胞组成，缺乏血管神经分布，同时软骨细胞增殖能力差，软骨损伤后修复极其困难。2、针对关节软骨疾病，患者口服药物时易出现耐药反应以及消化道不良反应。而关节腔注射可以将药物直接注入病变位点，减少药物在体内运输中被机体代谢消耗，以及可能引起的不良反应，以最小剂量发挥最大作用。此外，采用关节腔注射的方式可以改善和维持关节腔内环境，从而更好地润滑关节，抑制或降低炎性物质水平，消炎镇痛，还能保护软骨和促进软骨细胞修复，患者可接受程度高。但常规关节腔注射药物会从关节清除迅速，需要频繁注射以维持有效的药物浓度。因此，研究长效给药系统，对减少关节腔注射的频率，方便药物的临床转化应用是必须的。3、酚妥拉明（phentolamine，pm）是一种α肾上腺素受体阻断剂，已在临床上广泛使用，主要用于：诊断嗜铬细胞瘤及治疗其所致的高血压发作；治疗左心室衰竭；治疗去甲肾上腺素静脉给药外溢，用于防止皮肤坏死等，其安全性和疗效已经经过了长期的临床检验，因此可进一步开发其临床应用潜力。技术实现思路1、基于此，有必要提供一种酚妥拉明纳米缓释注射液，其可有效促进小鼠局部软骨缺损后的透明软骨再生，并抑制骨关节炎进展，并抵御炎症刺激下的软骨降解，可用于治疗关节软骨疾病。2、本发明的第一方面，提供一种酚妥拉明纳米缓释注射液的制备方法，包括以下步骤：3、将酚妥拉明溶解于第一油相溶剂中，将油相基质溶解于第二油相溶剂中，混合，制备油相；4、将内水相加入至所述油相，制备油包水初乳；5、将所述油包水初乳加入至外水相中，制备水包油包水复乳；除去第一油相溶剂和第二油相溶剂，离心，收集负载酚妥拉明的纳米粒；6、将所述纳米粒用水洗涤后重悬于缓冲溶液，搅拌，过滤。7、在其中一个实施例中，所述油相基质为两亲性接枝共聚物；及/或8、所述外水相为非离子型乳化剂；及/或9、所述油相还包括乳化剂。10、在其中一个实施例中，所述油相基质为聚乳酸羟基乙酸共聚物；及/或11、所述水相基质为聚乙烯醇；及/或12、所述油相还包括脂肪酸山梨坦80。13、在其中一个实施例中，所述第一油相溶剂为二甲基亚砜；及/或14、所述第二油相溶剂为二氯甲烷；及/或15、所述内水相为水。16、在其中一个实施例中，所述内水相、油相和外水相的体积比为（0.5-1.5）：（5-15）：（80-120）。17、在其中一个实施例中，所述缓冲溶液为黏弹性润滑剂与乙酸缓冲溶液的混合物。18、在其中一个实施例中，所述黏弹性润滑剂为透明质酸。19、本发明的第二方面，提供根据如上所述的酚妥拉明纳米缓释注射液的制备方法制成的酚妥拉明纳米缓释注射液。20、本发明的第三方面，提供如上所述的酚妥拉明纳米缓释注射液在制备具有治疗关节软骨疾病的药物中的应用。21、在其中一个实施例中，所述药物的给药途径为关节腔注射。22、与现有技术相比较，本申请具有如下有益效果：23、本申请以酚妥拉明为药物活性成分，采用改良乳化溶剂挥发法制备得到一种酚妥拉明纳米缓释注射液。同时，本申请构建了负载酚妥拉明的纳米缓释注射系统，其通过关节腔注射可有效促进小鼠局部软骨缺损后的透明软骨再生，抑制骨关节炎进展，并抵御炎症刺激下的软骨降解。多种体内外模型综合验证了所述负载酚妥拉明的纳米缓释注射液不仅能促进软骨形成，并能抑制软骨退变，有望在骨关节炎、软骨损伤和关节软管降解等关节软骨疾病中推广应用。技术特征：1.一种酚妥拉明纳米缓释注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：2.根据权利要求1所述的酚妥拉明纳米缓释注射液的制备方法，其特征在于，所述油相基质为两亲性接枝共聚物；及/或3.根据权利要求2所述的酚妥拉明纳米缓释注射液的制备方法，其特征在于，所述油相基质为聚乳酸羟基乙酸共聚物；及/或4.根据权利要求1所述的酚妥拉明纳米缓释注射液的制备方法，其特征在于，所述第一油相溶剂为二甲基亚砜；及/或5.根据权利要求1所述的酚妥拉明纳米缓释注射液的制备方法，其特征在于，所述内水相、油相和外水相的体积比为（0.5-1.5）：（5-15）：（80-120）。6.根据权利要求1所述的酚妥拉明纳米缓释注射液的制备方法，其特征在于，所述缓冲溶液为黏弹性润滑剂与乙酸缓冲溶液的混合物。7.根据权利要求6所述的酚妥拉明纳米缓释注射液的制备方法，其特征在于，所述黏弹性润滑剂为透明质酸。8.根据权利要求1-7任一项所述的酚妥拉明纳米缓释注射液的制备方法制成的酚妥拉明纳米缓释注射液。9.权利要求8所述的酚妥拉明纳米缓释注射液在制备具有治疗关节软骨疾病的药物中的应用。10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述药物的给药途径为关节腔注射。技术总结本发明涉及一种酚妥拉明纳米缓释注射液的制备及应用，以酚妥拉明为药物活性成分，采用改良乳化溶剂挥发法制备得到一种酚妥拉明纳米缓释注射液。同时，本申请构建了负载酚妥拉明的纳米缓释注射系统，其通过关节腔注射可有效促进小鼠局部软骨缺损后的透明软骨再生，抑制骨关节炎进展，并抵御炎症刺激下的软骨降解。多种体内外模型综合验证了所述负载酚妥拉明的纳米缓释注射液不仅能促进软骨形成，并能抑制软骨退变，有望在骨关节炎、软骨损伤和关节软管降解等关节软骨疾病中推广应用。技术研发人员：白晓春,魏小翠,丘菁杨,赖锐军,黄仕江,江媛君,温嘉欣受保护的技术使用者：南方医科大学技术研发日：技术公布日：2024/8/16