Spicatin在制备预防或治疗非酒精性脂肪肝病的药物

本发明涉及医药，具体涉及spicatin在制备预防或治疗非酒精性脂肪肝病的药物中的应用。背景技术：1、非酒精性脂肪肝病(nafld)是一种全球常见的慢性肝病，通常伴随肥胖、高血压、血脂异常和2型糖尿病等其他代谢病，以显著异常的肝脏脂质积聚为特征，由于其可发展为脂肪性肝炎（nash）并伴随肝细胞纤维化，甚至恶化为肝硬化和肝癌（hcc），已成为公众健康关注的焦点。从全球范围来看，nafld的患病率高达30.05%，并且随着人们高糖高脂的不良饮食习惯，患病率还在持续增长。nafld的发生和发展是由多种分子机制共同作用的，包括环境、遗传和代谢等因素，其中异常的肝脏脂质堆积是一个关键的病理因素。肝脏脂质积累源于脂质生成与清除之间的失衡，当肝脏脂质的生成并不能被脂肪酸氧化或富含甘油三酯（tg）的脂蛋白分泌率的增加所抵消，过多脂质堆积肝细胞，导致肝脏脂肪变性。脂肪酸可被用作产生脂毒性物质的底物，导致有毒脂质的生成，这包括游离脂肪酸、tg、游离胆固醇（tc）、神经酰胺等，引发肝细胞氧化应激、炎症损伤和死亡，促进nafld的发展。2、nafld作为常见的慢性肝病，目前尚无正式批准的有效药物治疗。nafld患者的主要治疗方式是减少代谢危险因素，例如运动减重和改变饮食方式，但是这些措施的日常实践较困难，效果欠佳，且大多数在研药物存在较大的毒副作用，寻找低毒有效的治疗nafld的新型药物迫在眉睫。fxr激动剂奥贝胆酸（oca）作为3期临床试验中一种具有显著疗效的药物，可有效调节脂质和葡萄糖代谢，减轻肝纤维化和炎症，这提示fxr激动剂在治疗nafld中具有良好的潜力。3、胆固醇调节元件结合蛋白（srebps）是控制胆固醇、脂质合成的重要转录因子、有三种亚型：srebp-1c，srebp-1a，srebp-2，其中srebp-1c亚型主要存在于成人肝脏，负责调控脂质合成相关基因的转录，包括乙酰辅酶a羧化酶（acc）、脂肪酸合成酶（fasn）及硬脂酰辅酶a去饱和酶1（scd1）等。srebp-1c过表达导致肝脏脂肪变性加重，抑制srebp-1c的表达，是一种有利的预防措施，可以有效降低肝脏中脂质的合成。过氧化物酶体增殖激活受体α（pparα）是一种在肝脏和脂肪组织中高表达的核受体，刺激线粒体摄取脂肪酸以及脂肪酸β氧化相关基因的转录，从而促进脂肪分解。fxr是一种配体激活的转录因子，因其转录活性可被胆汁酸（ba）及其代谢物激活，又被称为胆汁酸受体。fxr是控制胆汁酸合成以及肝肠循环的主要调控因子。肝脏中fxr经配体激活后，可抑制srebp-1c的表达，从而抑制肝脏的甘油三酯积聚。fxr与pparα结构相似，被激活后可以竞争性结合到对方的反应原件的核酸序列，激活脂肪酸β氧化相关基因的转录，从而促进脂肪酸β氧化。4、向天果是楝科大叶桃花心木（swietenia macrophylla king）的果实，性凉、解热、收敛，极具药用价值，研究表明向天果具有降糖、降脂、抗氧化、抗炎、镇痛、降血压、抗菌、护胃、止泻等生物活性。本发明前期从向天果提取物中分离出来包含spicatin在内的30多种化学成分。有研究指出spicatin可有效抑制食管癌细胞的增殖，然而目前尚未见spicatin制备预防或治疗非酒精性脂肪肝病的药物中的应用的文献报道。技术实现思路1、鉴于此，本发明的目的在于提供spicatin在制备预防或治疗非酒精性脂肪肝病的药物中的应用，为治疗非酒精性脂肪肝病的新药研究提供候选化合物。2、本发明是通过以下技术方案实现：3、本发明提供了spicatin在制备预防或治疗非酒精性脂肪肝病的药物中的应用。4、本发明运用脂合成和糖异生关键基因srebp-1c和pepck靶向细胞筛选模型，研究发现spicatin可以剂量依赖性地抑制脂合成关键调控基因srebp-1c启动子的活性；本发明运用0.5 mm油酸（oa）和0.25 mm棕榈酸（pa）诱导的hepg2/nctc 1469肝细胞脂堆积模型，研究发现spicatin可显著降低hepg2细胞甘油三酯（tg）含量；运用100 ng/ml脂多糖（lps）诱导的raw 264.7细胞炎症模型，研究发现spicatin可显著降低raw 264.7细胞no的释放量，并且显著抑制促炎细胞因子il-1β、il-6的表达。5、本发明对spicatin降脂分子作用机制进行研究，rt-qpcr结果发现spicatin可以下调由脂合成激动剂to901317诱导的srebp-1c、acc1、fasn的mrna表达水平，提高fxr和pparα的mrna表达水平。western blot结果显示spicatin显著提高fxr的蛋白表达水平，并且显著降低srebp-1c和fasn的蛋白表达水平。本研究进一步在小鼠原代肝细胞上转染fxr-sirna以敲低fxr的表达，spicatin作用后显著提高了fxr的mrna的表达水平，显著降低了srebp-1c的mrna表达水平。综上，spicatin可能通过fxr-srebp-1c通路缓解肝细胞的脂堆积。6、进一步地，所述药物包含有效含量的spicatin及药学上可接受的载体或赋形剂。本发明所述药学上可接受的载体或赋形剂包括润滑剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、抗氧剂、ph调节剂等，其用量为本领域常规用量。7、优选地，所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、冲剂、口服液体制剂、静脉或肌肉注射剂。8、本发明的药物剂型可按照本领域常规制备方法制备得到。9、本发明提供了spicatin在制备预防或治疗非酒精性脂肪肝病的药物中的新用途，在体外模型中，经过一系列的研究发现，spicatin可能基于fxr-srebp-1c通路，下调脂合成关键酶acc1及fasn的表达，抑制脂肪的从头合成，为治疗非酒精性脂肪肝病的新药研究提供候选化合物。技术特征：1.spicatin在制备预防或治疗非酒精性脂肪肝病的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述spicatin可有效降低肝细胞甘油三酯含量，基于fxr-srebp-1c通路发挥改善脂堆积的作用。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述spicatin通过抑制no释放量，降低促炎细胞因子il-1β和il-6的表达发挥抗炎作用。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物包含有效含量的spicatin及药学上可接受的载体或赋形剂。5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、冲剂、口服液体制剂、静脉或肌肉注射剂。技术总结本发明公开了Spicatin在制备预防或治疗非酒精性脂肪肝病的药物中的应用。在体外模型中，经过一系列的研究发现，Spicatin可能基于FXR‑SREBP‑1c通路，下调脂合成关键酶ACC1及FASN的表达，抑制脂肪的从头合成，为治疗非酒精性脂肪肝病的新药研究提供候选化合物。技术研发人员：王国凯,孙丽娟,柯闲,孙云鹏,刘劲松受保护的技术使用者：安徽中医药大学技术研发日：技术公布日：2024/8/16