一类多功能聚赖氨酸树状大分子-药物偶联物及其

本发明属于药物制剂，具体涉及一类多功能聚赖氨酸树状大分子-药物偶联物及其制备方法和应用。背景技术：1、多功能纳米药物凭借诊疗一体的优势，有望为精准医疗提供更多思路，通过实时跟踪药物释放情况、监测生物环境输送、评估药代动力等方式，实现疾病精确诊断，个性化选择治疗方式并且评估疗效。为了实现诊疗一体化，传统的方法通常是添加多种功能模块，比如用于诊断的荧光染料、磁性纳米粒或化疗药物等，导致随机功能化和结构复杂性，后续应用时更会带来更复杂的体内外效应，如荧光性质不稳定、药物非特异性释放等，同时也会大幅提高生产制造和临床转化的成本。因此，需要开发一种可实现诊疗一体化的单一组分的多功能纳米药物。2、聚赖氨酸树状大分子以l-赖氨酸为单元、结构上高度支化，具有单分散性、独特的内腔和大量可修饰位点，被认为是药物递送和成像探针的理想载体。如公开号为cn111518172a的中国专利文献公开了一种高代树枝状聚赖氨酸类抗菌肽，结构式表示为：3、4、其中，x选自5-20中的整数，x代表树枝状聚赖氨酸的迭代次数，y选自1-10中的整数，y代表疏水链段的数目，r表示赖氨酸，a表示修饰链段；该高代树枝状聚赖氨酸类抗菌肽具有与天然抗菌肽类似的膜破坏抗菌机理，抑菌作用强，同时具有良好的生物相容性以及较低细菌毒性。5、公开号为cn115068606a的中国专利文献公开了一种肿瘤靶向纳米制剂，该纳米制剂核心为共载多西他赛和二氢卟吩e6的聚赖氨酸树枝状大分子纳米粒，纳米粒表面包覆血小板膜，其中，二氢卟吩e6通过物理吸附负载在聚赖氨酸树状大分子中，多西他赛羧基化后与聚赖氨酸树状大分子末端的氨基连接。该肿瘤靶向纳米制剂能增强药物靶向浓集，增强肿瘤杀伤的治疗效果。6、然而，显像剂、药物或靶向组分等功能基团若是随机偶联到聚赖氨酸树状大分子的表面基团上，有可能会干扰纳米药物的体内外行为，从而导致结构异质性，改变生物分布，削弱靶标信号等。因此，需要开发一种结构精准、载药量精准可调、诊疗效果可定制的多功能纳米递送系统。技术实现思路1、本发明提供了一类聚赖氨酸树状大分子-药物偶联物，该聚赖氨酸树状大分子-药物偶联物单分散性好、纯度较高、载药量准确可调，具有可定制的成像和治疗功能。2、具体采用的技术方案如下：3、一类聚赖氨酸树状大分子-药物偶联物，以侧链修饰有氨基的荧光染料分子为核心，核心荧光染料分子上的氨基数为a，核心荧光染料分子通过酰胺键连接a个迭代次数为n的聚赖氨酸树枝状大分子；聚赖氨酸树枝状大分子的一部分端基通过连接基连接药物分子，另一部分端基为氨基或被修饰的氨基；4、迭代次数n的取值范围为1-12，n为整数；5、通过连接基连接药物分子的端基总数为a·2m-1，m≤n，m为整数。6、优选的，所述的荧光染料分子为苝酰亚胺或花菁染料。7、具体的，所述的药物分子选自氨基喜树碱、氨鲁米特、阿糖胞苷、吉西他滨、阿霉素或咪喹莫特中的至少一种；8、可选的，氨基的修饰基团为乙酰基、聚乙二醇基团或γ-谷氨酰转肽酶。9、本发明还提供了所述的聚赖氨酸树状大分子-药物偶联物的制备方法，包括：10、s1利用侧链修饰有氨基的荧光染料分子和赖氨酸活化单体为原料，制备得到所需代数的荧光聚赖氨酸树枝状大分子，相应的荧光聚赖氨酸树枝状大分子含有活性氨基和被保护的氨基，活性氨基的总数为a·2m-1，a和m的定义同上；11、s2将步骤s1得到的所需代数的荧光聚赖氨酸树枝状大分子按照下述步骤s21、步骤s22或步骤s23中的任一种进行反应，得到所述的聚赖氨酸树状大分子-药物偶联物；12、s21荧光聚赖氨酸树枝状大分子与经过活化的药物分子在苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯作用下发生酰胺反应，反应产物经过后处理以及脱保护后得到聚赖氨酸树状大分子-药物偶联物；13、s22步骤s21得到的聚赖氨酸树状大分子-药物偶联物和赖氨酸活化单体于溶剂中发生酰胺反应，经提纯和脱保护后得到聚赖氨酸树状大分子-药物偶联物，迭代，重复酰胺反应-提纯-脱保护步骤，直至得到所需的聚赖氨酸树状大分子-药物偶联物；14、s23步骤s21或步骤s22得到的聚赖氨酸树状大分子-药物偶联物经过修饰基团修饰后，得到聚赖氨酸树状大分子-药物偶联物。15、通过本发明的制备方法，不但可以偶联固定数量的药物分子，在偶联药物分子后，还可以进一步接枝赖氨酸进行迭代，通过调整代数控制所述的聚赖氨酸树状大分子-药物偶联物的尺寸。16、具体的，赖氨酸活化单体的结构式为：17、18、其中r1和r2为氨基的保护基团，r3为羧基的活化基团；r1、r2各自独自为叔丁氧羰基、n-芴甲氧羰酰基、苄氧羰基中的任意一种；r3选自五氟苯酚基或n-羟基琥珀酰亚胺基。19、本发明以赖氨酸作为基础结构单元进行发散合成，可根据诊疗功能需求，定制成像探针和药物分子作为功能模块，制备得到聚赖氨酸树状大分子-药物偶联物，还可以在其表面修饰靶向和响应单元。20、步骤s1中，荧光聚赖氨酸树枝状大分子的制备方法为：21、将侧链修饰有氨基的荧光染料分子和赖氨酸活化单体于溶剂中发生酰胺反应，经提纯得到第0.5代的荧光聚赖氨酸树枝状大分子，完全脱保护得到第1代的荧光聚赖氨酸树枝状大分子；利用第1代的荧光聚赖氨酸树枝状大分子和赖氨酸活化单体于溶剂中发生酰胺反应，经提纯得到第1.5代的荧光聚赖氨酸树枝状大分子，完全脱保护得到第2代的荧光聚赖氨酸树枝状大分子；迭代，重复酰胺反应-提纯-脱保护步骤，直至得到第m-0.5代的荧光聚赖氨酸树枝状大分子，第m-0.5代的荧光聚赖氨酸树枝状大分子经部分脱保护后，得到所需代数的荧光聚赖氨酸树枝状大分子，m的定义同上。22、优选的，制备第m-0.5代的荧光聚赖氨酸树枝状大分子时，最后一次酰胺反应过程中，使用的赖氨酸活化单体中氨基的保护基团r1和r2不同。23、优选的，赖氨酸活化单体的结构式为：24、25、叔丁氧羰基和n-芴甲氧羰酰基脱保护的条件不同，进一步优选的，制备第m-0.5代的荧光聚赖氨酸树枝状大分子时，最后一次酰胺反应过程中，使用的赖氨酸活化单体为26、具体的，经过活化的药物分子的结构式为：27、28、其中，d表示药物分子残基，r3的定义同上。29、步骤s21中，经过活化的药物分子与荧光聚赖氨酸树枝状大分子中氨基的摩尔比为2～3:1。30、步骤s22中，赖氨酸活化单体和聚赖氨酸树状大分子-药物偶联物中氨基的摩尔比为2～3:1。31、可选的，步骤s23中，对聚赖氨酸树状大分子-药物偶联物进行表面氨基乙酰化。32、本发明还提供了所述的聚赖氨酸树状大分子-药物偶联物在制备肿瘤诊断和/或肿瘤治疗产品中的应用。33、与现有技术相比，本发明的有益效果在于：34、(1)本发明方法制得的聚赖氨酸树状大分子-药物偶联物结构精准、单分散性好、纯度较高、载药量准确可调，可根据药物设计需求引入a·2m-1数量的药物分子。35、(2)本发明的聚赖氨酸树状大分子-药物偶联物有着良好的水溶性、生物相容性和血液循环时间，具有高效肿瘤蓄积能力；其表面的活性氨基可用于修饰刺激响应性基团，例如表面氨基乙酰化后的聚赖氨酸树状大分子-药物偶联物可实现组蛋白去乙酰化酶(hdac)响应触发药物特异性释放。36、(3)本发明的聚赖氨酸树状大分子-药物偶联物以荧光染料分子为核心，具有优异的荧光量子效率、荧光寿命及光稳定性，作为药物递送载体自身具有稳定荧光有利于通过活体成像示踪药物的生物体内分布。