树枝状大分子药物载体及其制备方法和应用

本公开涉及药物载体领域，尤其涉及一种树枝状大分子载药纳米粒及其制备方法和应用。背景技术：1、神经系统疾病对全球人群的健康和福祉产生了重大影响，随着人口老龄化的加剧，这一影响会进一步增加。据统计，每年约有2.76亿人受到神经疾病造成的残疾影响，同时约900万人死于神经系统疾病，也因此对更有效的神经系统疾病预防和治疗的需求更加强烈。2、自由基清除剂作为一种重要的神经保护剂，可以防止因h2o2等活性氧氮类物质(rons)引起的连锁反应造成对神经元的损伤。传统的神经保护药物，由于血脑屏障的存在，难以渗透进入脑部受损区域，使其药物活性和有效性不能充分发挥；此外，侵入性的给药(如脑室内、脑实质内和鞘内给药)可能造成其他的附带伤害，同时因为其引起并发症的风险高而限制了其重复治疗的次数。如何设计通过非侵入性药物递送策略，有效地靶向脑部损伤部位输送治疗药物，最终实现神经保护的效果，是亟待解决的问题。技术实现思路1、有鉴于此，为了至少部分地解决上述提及的技术问题中的至少之一，本公开提供了一种树枝状大分子药物载体及其制备方法和应用，靶向定位脑损伤部位，并清除脑损伤部位的rons同时负载目标药物跨过血脑屏障，实现药物载体功能。2、为了解决上述技术问题，本公开提供的技术方案如下：3、作为本公开的一个方面，提供了一种树枝状大分子药物载体，端部通过苯硼酸酯基团连接聚乙二醇，且树枝状大分子内部富含硫醚键。4、作为本公开的另一个方面，提供了一种树枝状大分子药物载体制备方法，包括：5、以多元醇作为初始骨架，与丙烯酸进行酯化反应，得到末端为烯基的第一中间产物6、将第一中间产物的末端烯基与1-硫代甘油进行迈克尔加成反应，得到末端为羟基的第二中间产物；以第二中间产物为新的初始骨架，重复迈克尔加成反应和酯化反应的操作，一次重复操作为进行一次传代反应，直至得到具有目标代数的中间产物；7、使用4-羟甲基苯硼酸与具有目标代数的中间产物进行第一缩合反应，得到端部为苯硼酸酯基团的第三中间产物；8、将第三中间产物与聚乙二醇进行第二缩合反应，得到端部为苯硼酸酯基团连接聚乙二醇的树枝状大分子药物载体；9、其中，迈克尔加成反应、酯化反应、第一缩合反应和第二缩合反应均在无水环境下进行。10、作为本公开的另一个方面，提供了一种树枝状大分子药物载体在运载药物跨越血脑屏障中的应用。11、作为本公开的另一个方面，提供了一种树枝状大分子药物载体在运载或制备用于治疗或缓解脑缺血再灌注损伤的药物中的应用。12、本公开提供了一种氧化应激响应的树枝状大分子药物载体，在全身给药时，通过外层与rons反应灵敏的苯硼酸酯基团定位于脑损伤氧化应激部位；通过外层聚乙二醇增加其在体内的水溶性和稳定性；通过苯硼酸酯基团与rons反应后暴露出表面大量羟基基团，并脱除聚乙二醇以减小分子大小，由此增加跨过血脑屏障的能力，同时通过内部富含的硫醚键进一步清除脑损伤部位的rons，达到治疗效果的同时负载目标药物到达脑实质，达到运载目标药物跨过血脑屏障的目的。13、本公开通过连续交替的酯化和硫醇-迈克尔加成反应高效合成树枝状大分子，制备方法简单温和，原料易得，具有工业化潜力，便于临床转化。技术特征：1.一种树枝状大分子药物载体，其中，所述树枝状大分子端部通过苯硼酸酯基团连接聚乙二醇，所述树枝状大分子内部富含硫醚键。2.根据权利要求1所述的药物载体，其中，3.根据权利要求2所述的药物载体，其中，4.根据权利要求2所述的药物载体，其中，5.根据权利要求2所述的药物载体，其中，6.根据权利要求2所述的药物载体，其中，7.一种权利要求1～6任一项所述的树枝状大分子药物载体的制备方法，其中，所述制备方法包括：以多元醇作为中心核分子，与丙烯酸进行酯化反应，得到末端为烯基的第一中间产物，即初始骨架；8.一种权利要求1～6任一项所述的树枝状大分子药物载体在运载药物跨越血脑屏障中的应用。9.根据权利要求8所述的应用，其中，所述树枝状大分子药物载体包载有目标药物，所述目标药物分子量小于1000da。10.一种权利要求1～6任一项所述的树枝状大分子药物载体在运载或制备用于治疗或缓解脑缺血再灌注损伤的药物中的应用。技术总结本公开提供了一种树枝状大分子药物载体及其制备方法和应用，树枝状大分子药物载体内部富含硫醚键，通过末端连接苯硼酸酯即聚乙二醇；其与氧自由基反应阈值比硫醚键更低的苯硼酸酯基团靶向定位到脑损伤部位，与氧自由基反应清除后脱落外层聚乙二醇，从而暴露出树枝状大分子表层羟基从而跨过血脑屏障，进入脑实质释放负载目标药物，同时内部硫醚键与氧自由基进一步反应清除脑损伤部位氧自由基；其制备方法通过迈尔克加成和酯化反应交替进行，原料简单易得，成本较低工艺简单，可以负载药物跨过血脑屏障，可在脑缺血再灌注中应用。技术研发人员：王芜萱,刘新峰受保护的技术使用者：安徽省立医院（中国科学技术大学附属第一医院）技术研发日：技术公布日：2024/8/16