用于改善血友病患者的患者报告结局的非妥西兰

背景技术：1、维持正常止血依赖于受调节的一组同时发生的促凝和抗凝过程，其中凝血酶起核心作用。血友病a和b是遗传性出血障碍，其特征在于身体无法控制凝血。它们分别是因缺乏因子viii和ix所导致的。血友病a和b中的出血起因于凝血酶生成不足(peyvandi等人,lancet(2016)388(10040):187-97)。在没有有效治疗的情况下，患有血友病的患者会经历反复出血，这导致由于慢性血友病性关节病(hemarthropathy)和显著的疼痛导致的严重残疾，并且可能危及生命(pipe等人,haemophilia(2007)13增刊4:1-16)。2、尽管治疗取得了进展，但是所有血友病群体仍然存在显著未满足的需求和管理挑战。虽然基于用因子viii或ix的替代疗法的预防被认为是血友病管理的基石，但是它有显著的局限性。例如，出于预防而注射因子替代物既繁琐又不切实际，通常需要每周进行多次静脉输注(peyvandi,同上；ljung和andersson,br j haematol.(2015)169(6):777-86；srivastava等人,haemophilia(2013)19(1):e1-47；bauer,am j manag care(2015)21(6增刊):s112-22；mannucci和franchini,blood transfus.(2013)11(增刊4):s77-81)。因子替代物还受到静脉通路困难和感染风险的限制(balkaransingh和young,ther adv hematol.(2018)9(2):49-61；valentino等人,blood rev.(2011)25(1):11-5)。递送因子替代物方面的限制还导致世界上很大一部分的血友病群体无法在起初获得预防性治疗(hemophilia,w.f.o.treatment safety and supply.2020)。3、此外，用因子替代产物治疗可以导致抑制性同种抗体的产生，使所述因子治疗无效(morfini等人,haemophilia(2007)13(5):606-12)。这些抑制物(通常发生在儿童时期)限制了治疗选择并且显著恶化了血友病的预后。此外，当与不具有抑制物的患者相比时，具有持续的抑制物的患者通常生活质量更低、关节疾病更多、手术风险更高以及死亡率更高，包括因血友病相关出血并发症死亡的风险更高(morfini,同上；oladapo等人,orphanet jrare dis.(2018)13(1):198)。当前针对具有持续抑制物的个体的治疗策略包括免疫耐受性诱导(iti)和用旁路制剂(bpa)预防，如活化凝血酶原复合物浓缩物(apcc)和重组活化因子vii(rfviia)(benson等人,eur j haematol.(2012)88(5):371-79；collins等人,br jhaematol.(2013)160(2):153-70；kempton等人,blood(2014)124(23):3365-72；astermark等人,haemophilia(2007)13(1):38-45；eichinger等人,eur j clin invest.(2009)39(8):707-13)。4、仍然存在开发预防血友病患者反复出血并提高其总体生活质量的治疗剂和治疗方法的迫切且未满足的需求。技术实现思路1、本公开文本提供了用于治疗血友病患者的方法和组合物。在一个方面，本公开文本提供了一种改善血友病患者(例如，成人或十二岁以上青少年患者)的患者报告结局(pro)的方法，其包括将治疗有效量的非妥西兰(fitusiran)皮下施用于有需要的血友病患者，任选地其中所述患者为具有或不具有抑制物的血友病a或b患者，并且任选地其中所述pro在一个或多个生活质量(qol)领域中有改善。在另一方面，本公开文本提供了一种改善血友病患者(例如，成人或十二岁以上青少年患者)的生活质量(qol)的方法，其包括将非妥西兰皮下施用于有需要的血友病患者，其中所述qol在一个或多个qol领域中有改善，并且任选地其中所述患者为具有或不具有抑制物的血友病a或b患者。在一些实施方案中，将非妥西兰以每剂量约10至约90mg施用。2、在一些实施方案中，所述一个或多个qol领域为qol问卷中的领域。在另外的实施方案中，所述qol问卷为成人血友病生活质量问卷(haem-a-qol)。在某些实施方案中，所述施用导致临床上有意义的改善，其通过在haem-a-qol的总得分、运动与休闲领域得分以及身体健康领域得分中的一个或多个降低7个或更多个单位(任选地8个或更多个、9个或更多个或者10个或更多个单位)来表示。3、在一些实施方案中，所述qol问卷为儿童与青少年血友病生活质量问卷(haemo-qol)。在某些实施方案中，所述施用导致临床上有意义的改善，其通过haemo-qol的总得分降低7个或更多个单位(任选地8个或更多个、9个或更多个、或10个或更多个单位)来表示。4、在一些实施方案中，所述qol问卷为血友病活动列表(hal)。在某些实施方案中，所述施用导致改善，其通过hal的总得分增加7个或更多个单位(任选地8个或更多个、9个或更多个、或10个或更多个单位)来表示。5、在一些实施方案中，所述qol问卷为儿科血友病活动列表(pedhal)。在某些实施方案中，所述施用导致改善，其通过pedhal的总得分增加7个或更多个单位(任选地8个或更多个、9个或更多个、或10个或更多个单位)来表示。6、在一些实施方案中，所述qol问卷为药物治疗满意度问卷第9版(tsqm-9)。在某些实施方案中，所述施用导致改善，其通过在tsqm-9的有效性、满意度和便利性领域得分中的一个或多个增加7个或更多个单位(任选地8个或更多个、9个或更多个、或10个或更多个单位)来表示。7、在一些实施方案中，所述qol问卷为euroqol 5-维度量表(eq-5d-5l)。在某些实施方案中，所述施用导致改善，其通过eq-5d-5l的总得分增加0.02个或更多个单位(任选地0.03个或更多个、0.04个或更多个、或0.05个或更多个单位)来表示，或者通过在eq-5d-5l的视觉模拟量表(vas)得分中增加5个或更多个单位(任选地6个或更多个、7个或更多个、或8个或更多个单位)来表示。8、在一些实施方案中，所述患者患有血友病a；在另外的实施方案中，所述血友病a患者已接受因子viii或旁路制剂(bpa)的治疗。在一些实施方案中，所述患者患有血友病b；在另外的实施方案中，所述血友病b患者已接受因子ix或bpa的治疗。9、在一些实施方案中，所述患者具有抑制物，任选地其中所述抑制物的水平为大于0.6bu/ml，如通过贝塞斯达抑制物测定所确定。在某些实施方案中，所述bpa为活化凝血酶原复合物浓缩物(apcc)和/或重组活化因子vii(rfviia)。在其他实施方案中，所述患者不具有抑制物。10、在一些实施方案中，所述方法包括将多个剂量的非妥西兰以每剂量约10mg、约20mg、约50mg或约80mg施用于所述患者。在一些实施方案中，将非妥西兰约每四周一次或约每月一次或约每八周一次或约每两个月一次施用于所述患者。在一些实施方案中，将非妥西兰以在磷酸盐缓冲盐水(ph 7)中约1至约200mg/ml的浓度，任选地以约6.25、12.5或100mg/ml的浓度提供。11、在另一方面，本公开文提供了用于本文的治疗方法中的非妥西兰。在又另一方面，本公开本文提供了一种用于本文的治疗方法中的制品。在一些实施方案中，所述制品为一次性使用的容器，其含有在约0.8ml磷酸盐缓冲盐水(ph 7)中的约80mg非妥西兰，在约0.5ml磷酸盐缓冲盐水(ph 7)中的约50mg非妥西兰，在约0.2ml磷酸盐缓冲盐水(ph 7)中的约20mg非妥西兰，或在约0.1ml磷酸盐缓冲盐水(ph 7)中的约10mg非妥西兰。在某些实施方案中，所述制品为一次性使用的载药注射器，其含有在约0.8ml磷酸盐缓冲盐水(ph 7)中的约80mg非妥西兰，在约0.5ml磷酸盐缓冲盐水(ph 7)中的约50mg非妥西兰，在约0.2ml磷酸盐缓冲盐水(ph 7)中的约20mg非妥西兰，或在约0.1ml磷酸盐缓冲盐水(ph 7)中的约10mg非妥西兰。在又另一方面，本公开本文提供了非妥西兰用于制造在本文的治疗方法中治疗血友病a或b的药剂的用途。