通过转换疗法治疗RMS的制作方法

本发明涉及用于治疗或预防复发型多发性硬化症的抗-cd20单克隆抗体奥法木单抗(ofatumumab)，其中奥法木单抗用于已经用奥法木单抗以外的疾病修正疗法(disease-modifying therapy)治疗过的患者。背景技术：1、多发性硬化症(ms)是一种慢性、免疫介导的中枢神经系统疾病，其特征在于炎症、脱髓鞘和轴突/神经元破坏，最终导致严重残疾。尽管无法治愈该疾病，但可以使用多种疾病修正疗法(dmt)，其通常减缓疾病进展。2、dmt包括给予疾病修正药物(disease-modifying drug)(dmd)。批准用于治疗ms的药物的示例有醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)、奥瑞珠单抗(ocrelizumab)、克拉屈滨(cladribine)、芬戈莫德(fingolimod)、那他珠单抗(natalizumab)、特立氟胺(teriflunomide)、米托蒽醌(mitoxantrone)或富马酸二甲酯(dimethyl fumarate)(dmf)。3、虽然这些dmt通常会显著降低复发率和mri疾病活动(disease activity)，从而延缓残疾恶化的时间，但这些dmt各自均普遍与(严重的)不良事件相关联。例如，那他珠单抗可能导致致命的机会性感染(即进展型多灶性白质脑病或pml)的风险增加。芬戈莫德可能与s1p-相关的安全风险相关联，例如治疗开始时的缓慢性心律失常、黄斑水肿、高血压和肝转氨酶升高。4、鉴于用于治疗ms的现有药物具有相关风险，仍然需要鉴定降低、最小化或克服这些风险的方法。特别是仍然需要解决当患者中止早期治疗时(例如当患者从早期疾病修正疗法(dmt)(例如芬戈莫德或dmf)转变(transition)为另一种dmt时)出现的这些和其他风险。5、这是因为多发性硬化症(ms)的治疗可能跨越数十年，因此，经常需要改变治疗计划以适应不断变化的情况。转换药物或完全中止免疫调节剂可能会使患者容易复发或疾病进展。在一些情况下，撤药后，临床上和在mri上会发现严重的ms疾病活动。当该疾病活动与治疗开始前观察到的模式不成比例时，据称患者经历了反弹。6、计划妊娠是dmt中止的常见原因。在动物研究中，dmt已与出生缺陷相关联，因此建议在受孕前停用芬戈莫德。7、一些已获批的ms药物与反弹有关，即在撤出超过患者dmt前基线的dmt后严重的疾病再激活。例如，人们讨论了那他珠单抗和芬戈莫德的反弹问题(barry b.等.:芬戈莫德反弹：临床经验和管理考虑的综述(fingolimod rebound:a review of the clinicalexperience and management considerations.)neurol ther(2019)8:241–250)。因此，需要降低、最小化或克服中止dmt(例如那他珠单抗或芬戈莫德)后反弹的风险。8、此外，已经在用dmt(例如芬戈莫德)治疗下出现突破性疾病(breakthroughdisease)的患者中报道了反弹，因此需要改进突破性疾病患者的治疗策略。9、因此，位于本发明下的问题是为需要优化治疗的ms患者提供改进的治疗策略。例如，ms为复发缓解型ms(relapsing-remitting ms)(rrms)，待优化的治疗为dmt。优化治疗的原因可能包括不良反应、治疗失败、突破性疾病、疾病进展、合并症、生命周期事件(如妊娠和哺乳)和/或不断演变的患者偏好。10、因此，治疗的任何中断或改变，例如转换疗法时，会使患有活动性ms的患者容易复发。11、治疗中断或改变的原因包括不良反应、治疗失败、疾病进展、合并症、生命周期事件(如妊娠和哺乳)和不断演变的患者偏好。由于已经报道了类似于免疫重建炎症综合征(iris)的暴发性ms反弹事件伴随着ms治疗撤出，对临床医生而言，了解使患者处于严重疾病再激活风险的那些情况是很重要的。12、因此，如果治疗被中断或改变，则需要减少或最小化这种易损性(vulnerability)。13、尽管存在上述已知需求，但尚无dmt之间成功转变的可靠循证建议。需要考虑从具有免疫作用的药物(例如芬戈莫德或dmf)转换时的附加免疫系统效应的风险，并与反弹或复发疾病活动的风险进行平衡。14、在本领域中，已经提出将用利妥昔单抗或奥瑞珠单抗进行的b细胞耗竭作为管理dmt停用后复发和反弹的治疗策略。特别地，利妥昔单抗被提出作为管理芬戈莫德停用后反弹的治疗策略。然而，在hatcher等发表的一系列文章中，一病例在利妥昔单抗输注后1天表现出临床恶化(hatcher等,多发性硬化症患者停用芬戈莫德治疗后的反弹综合征(reboundsyndrome in patients with multiple sclerosis after cessation of fingolimodtreatment),jama neurol.15、2016；73(7):790–4.)。另外两个病例表现出持续的gd-增强病灶，尽管使用类固醇和利妥昔单抗治疗。16、在另一份报告中，注意到在芬戈莫德停用后患反弹疾病的两名患者在开始使用奥瑞珠单抗1周后出现临床恶化和新的gd-增强mri病灶(schmidt s,schulten t.,芬戈莫德停用后用奥瑞珠单抗治疗出现严重反弹并伴有偶发性短暂加重：两例报告(severerebound after cessation of fingolimod treated with ocrelizumab withcoincidental transient aggravation:report of two cases.)ther adv neuroldisord.2019；12:1–6.)。尽管在芬戈莫德撤出后3个多月后免疫重建，但是两名患者在给予奥瑞珠单抗后表现出显著的扩展残疾状态量表(expanded disability status scale)(edss)进展。这在图1中的一位患者身上显示。17、患有高度活动性rrms的两位患者在芬戈莫德治疗下均表现出突破性疾病，需要优化治疗，并随后在芬戈莫德停用后出现严重反弹的临床和mri特征。早在芬戈莫德中止后4-6周，两名患者的反弹就发生了。schmidt和schulten提出反弹可以通过被困于次级淋巴器官中的th17 t细胞的释放侵入中枢神经系统来解释。药效动力学数据显示在治疗停用后数天淋巴细胞计数开始快速恢复。由于奥瑞珠单抗耗竭前b细胞(pre-b cell)以及成熟和记忆b细胞，它会破坏b细胞传输的调节信号。例如，b细胞产生致病性th1和th17细胞的调节性il-10抑制分化并分泌il-35、14、15，这是最近发现的在自身免疫攻击期间至关重要的调节性细胞因子。调节性b细胞也分泌tgf-β。鉴于某些b细胞亚群的调节功能，似乎合理的是即使在芬戈莫德治疗停用之后数周从外周免疫系统中去除这些b细胞也可能促使两名患者的继发性恶化。18、因此，考虑到现有技术，b细胞耗竭尚未成为用于管理dmt(例如那他珠单抗或芬戈莫德)停用后复发和反弹的有希望的途径。技术实现思路1、尽管在现有技术中没有这种教导，但本发明出人意料地提供了通过给予另一种b细胞耗竭剂来有效地降低疾病再激活、复发和反弹风险的治疗策略。2、具体地，完全出人意料地发现，用奥法木单抗进行b细胞耗竭提供了强大且有效的治疗策略以管理dmt(例如那他珠单抗或芬戈莫德)停用后的严重复发和反弹。当奥法木单抗治疗在0-6个月内开始时，这种治疗策略最高效。3、如上所述，需要降低、最小化或克服中止dmt(例如那他珠单抗或芬戈莫德)后反弹的风险。本发明出人意料地满足了该需求。4、尽管那他珠单抗和芬戈莫德的作用模式不同，但是那他珠单抗和芬戈莫德共有的“抗迁移(anti-trafficking)”策略减少了淋巴细胞进入cns，这可能有助于解释为什么这些药物停药后可能会出现反弹现象。虽然需要进一步研究，但是芬戈莫德拥有比简单的抗迁移功能更复杂的作用模式，可能会增加有益过程，同时防止免疫系统内的不利过程。例如，在外周血cd4+细胞中信使rna表达的小型分析研究中，芬戈莫德治疗与890个不同基因的转录水平改变有关。这些基因中有许多影响抑制炎症和的自身免疫的细胞因子分泌、toll-样受体表达以及可能涉及t细胞功能的细胞粘附分子。令人惊讶的是，已经发现奥法木单抗减少了所述反弹现象，虽然它似乎不直接影响那些被认为导致反弹的过程。5、出乎意料的是，在用芬戈莫德或另一种不同于奥法木单抗的dmt的有突破性疾病活动的患者中，奥法木单抗有可能减少反弹的风险。6、不囿于理论，据信奥法木单抗赦免(spare)调节信号(例如由b细胞传输的)，甚至可能是调节t或b细胞本身(的亚群)。其证于：theil等,2019,成像质谱流式和单细胞基因组学揭示了奥法木单抗治疗后食蟹猴b细胞群的差异性耗竭和再生(imaging masscytometry and single-cell genomics reveal differential depletion andrepletion of b-cell populations following ofatumumab treatment in cynomolgusmonkeys.)frontiers in immunology(2019),卷10:1-11。因此，在停用dmt治疗(如芬戈莫德治疗)后给予奥法木单抗显著降低继发性恶化(如突破性疾病活动后的反弹)的风险是合理的。7、综上所述，dmt中止(例如芬戈莫德中止)后的反弹可能因开始使用另一种dmt(如奥瑞珠单抗)治疗而加重。因此，依次应用强效免疫调节和免疫抑制药物有潜在的隐患和不良后果。特别地，奥瑞珠单抗可能会在芬戈莫德停用后使反弹恢复复杂化。因此，完全预料不到的是，奥法木单抗不会导致这种并发症，或至少显著降低其风险。8、实验性芬戈莫德撤出导致淋巴细胞性s1p1受体过度表达，导致淋巴细胞从淋巴结排出，复发症状的严重程度增加。芬戈莫德撤出也可能导致星形细胞s1p1过度表达和下游的炎症反应，可能由nf-κb激活和炎症细胞因子释放和一氧化氮所介导。由于s1p和/或其受体的过度表达也可能在突破性疾病的病因中起作用，奥法木单抗同时适合治疗突破性疾病和复发综合征(例如因反弹现象而发生的那些)是合理的。9、此外，完全出乎意料的是，用奥法木单抗进行b-细胞耗竭提供了一种有效的策略以避免孕妇或妊娠前dmt治疗的不良风险。10、因此，本发明的主题为用于治疗或预防复发型多发性硬化症的奥法木单抗，其中奥法木单抗用于已经用奥法木单抗以外的疾病修正疗法(dmt)治疗过的患者。dmt如下定义。下文说明的所有优选实施方式也适用于本发明的使用。11、本发明的另一个主题是治疗或预防复发型多发性硬化症的方法，其中该方法包括向患有复发型多发性硬化症的患者给予奥法木单抗，所述患者已接受奥法木单抗以外的疾病修正疗法。下文说明的所有优选实施方式也适用于本发明的方法。12、本发明的另一个主题为用于生产用于治疗或预防复发型多发性硬化症的药物的奥法木单抗，其中该药物用于已经用奥法木单抗以外的疾病修正疗法治疗过的患者。下文说明的所有优选实施方式也适用于本发明的该主题。