胰岛素衍生物的制作方法

本发明涉及治疗性肽领域，具体涉及新型胰岛素衍生物，其药物制剂、其与长效glp-1化合物的药物组合物、其与快速起效的胰岛素的药物组合物、及所述胰岛素衍生物、药物制剂和药物组合物的医药用途。背景技术：1、胰岛素是由胰的β细胞分泌的多肽激素。胰岛素由命名为a链和b链的2条多肽链组成，所述a链和b链通过2个链间二硫键连接在一起。在人、猪和牛胰岛素中，a链和b链分别包含21和30个氨基酸残基。然而，不同物种之间，在2条链的不同位置中存在的氨基酸残基存在差异。基因工程改造的广泛使用已使得可以通过替换、缺失和添加一个或多个氨基酸残基来制备天然存在的胰岛素的类似物。2、胰岛素能够用于治疗糖尿病和与之关联或起因于其的疾病，在维持正常代谢调节中是必需的。但是人胰岛素等天然胰岛素作用时间较短，使得病人必须频繁注射，使患者产生许多注射相关的不适。因此，人们一直致力于获得药效好、作用时间更长、注射频率更低的胰岛素衍生物或类似物来改善因较高频率的胰岛素注射所带来的不便和不适。3、wo1995007931a1公开了已上市的长效胰岛素地特胰岛素，其分子结构特点是去掉人胰岛素b链30位的苏氨酸，并在b链的第29位赖氨酸残基上连接有14碳脂肪单酸。wo2005012347a2公开了已上市的另一种长效胰岛素德谷胰岛素，德谷胰岛素是一种比地特胰岛素作用时间更长的新型超长效胰岛素，其分子结构特点是去掉人胰岛素b链30位苏氨酸，通过1个谷氨酸分子将16碳脂肪二酸侧链连接在b29位赖氨酸残基。cn101573133b和wo2009/010428公开了peg(pegylated)化延长的胰岛素，与常规的未修饰的胰岛素相比，peg化延长的胰岛素具有更长的作用时间。wo2013086927a1和wo2018/024186公开一种长效的人胰岛素类似物的酰化衍生物。4、然而，迄今为止，尚未有比每日皮下注射一次的频率更低的基础胰岛素产品获批上市。5、因此，目前仍然需要相比于已上市的胰岛素(例如德谷胰岛素)或已知的胰岛素衍生物，具有更好的药效或功效、更长的作用时间、更低的施用频率、更优异的理化性质的胰岛素衍生物或类似物。技术实现思路1、本发明提供了新型胰岛素衍生物(例如酰化胰岛素)。发明人通过大量试验，出乎意料地发现所述新型胰岛素衍生物(例如酰化胰岛素)相比于已上市的德谷胰岛素(商品名“诺和达”)或其它某些胰岛素衍生物，具有预料不到的显著增加的功效或药效、更长的持续作用时间、更长的体内半衰期、良好的生物利用率、更好的安全性、及具有更令人满意的物理稳定性、化学稳定性、和溶解度。2、在一个方面，本发明提供了胰岛素衍生物，所述胰岛素衍生物包含胰岛素母体、白蛋白结合残基、和连接基团lin，所述胰岛素母体为天然存在的胰岛素或胰岛素类似物，所述白蛋白结合残基经由连接基团lin与所述胰岛素母体连接，其中，3、所述连接基团lin是具有至少10个、优选至少15个、优选至少25个、优选至少30个、优选至少36个、优选15-100个、优选25-90个、优选30-80个、优选30-59个、优选30-54个碳原子的亲水性连接基团；或者，所述连接基团lin包含至少5个中性的、包含亚烷基二醇的氨基酸残基；优选所述连接基团lin包含至少6个中性的、包含亚烷基二醇的氨基酸残基；优选所述连接基团lin包含5-9个中性的、包含亚烷基二醇的氨基酸残基；或者，所述连接基团lin包含具有至少15个、优选至少20个、优选至少24个、优选15-50个、优选20-39个碳原子的亚烷基二醇，和4、所述白蛋白结合残基包含20-40个碳原子，优选所述白蛋白结合残基是包含具有20-40个碳原子的线性或分支的亲脂性基团，优选所述白蛋白结合残基是包含20-26个碳原子的脂肪酸或脂肪族二酸(更优选20-24个碳原子的脂肪酸或脂肪族二酸)，其中在形式上羟基已从所述脂肪酸的羧基和所述脂肪族二酸的羧基之一中去除。5、发明人通过大量实验，意外发现，本发明的胰岛素衍生物中的一定长度的白蛋白结合残基和一定长度的亲水性连接基团的组合，使得本发明的胰岛素衍生物相对于已有的胰岛素衍生物，在具有相当或更长的作用时间的同时，还具有预料不到的显著增加的药效、并且在白蛋白存在时，对胰岛素受体的结合能力受白蛋白的影响显著降低，对胰岛素受体具有显著提高的结合能力。6、在一些实施方案中，所述胰岛素母体包含至少一个赖氨酸残基，所述白蛋白结合残基经由连接基团lin与所述胰岛素母体的赖氨酸残基或n末端氨基酸残基的氨基相连接。7、在一些实施方案中，所述胰岛素衍生物还包含一个或多个连接基团ii，所述连接基团ii是酸性的氨基酸残基，所述连接基团ii连接在所述白蛋白结合残基与所述连接基团lin之间、和/或连接在所述连接基团lin和所述胰岛素母体之间；优选，所述连接基团ii连接在所述白蛋白结合残基与所述连接基团lin之间。8、在本发明的另一个方面，提供了胰岛素衍生物，其是酰化胰岛素，所述酰化胰岛素的胰岛素母体为天然存在的胰岛素或胰岛素类似物，且包含至少一个赖氨酸残基，所述酰化胰岛素的酰基部分与所述胰岛素母体的赖氨酸残基或n末端氨基酸残基的氨基相连接，所述酰基部分如式(a)所示：9、iii-(ii)m-(i)n-(a)，10、其中,11、m为0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，或10，n为5、6、7、8或9；12、i是中性的、包含亚烷基二醇的氨基酸残基；13、ii是酸性的氨基酸残基；14、iii是包含20-26个(优选20-24个)碳原子的脂肪酸或脂肪族二酸，其中在形式上羟基已从所述脂肪酸的羧基和所述脂肪族二酸的羧基之一中去除；15、iii、ii、和i之间以酰胺键连接；和16、ii和i在式(a)中出现的顺序可以独立地互换；17、或者18、所述酰基部分如式(a’)所示：19、iii-(ii)m-(i’)n’-(a’)，20、其中,21、m为0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，或10，n’为整数；22、i’是中性的、包含亚烷基二醇的氨基酸残基；23、ii是酸性的氨基酸残基；24、iii是包含20-26个(优选20-24个)碳原子的脂肪酸或脂肪族二酸，其中在形式上羟基已从所述脂肪酸的羧基和所述脂肪族二酸的羧基之一中去除；25、iii、ii、和i’之间以酰胺键连接；26、ii和i’在式(a’)中出现的顺序可以独立地互换；和27、(i’)n’的总碳原子数为15-100个、优选20-100个、优选25-90个、优选30-80个、优选30-59个、优选30-54个。28、在本发明的另一个方面，提供了胰岛素衍生物，其是酰化胰岛素，所述酰化胰岛素的胰岛素母体为天然存在的胰岛素或胰岛素类似物，且包含至少一个赖氨酸残基，所述酰化胰岛素的酰基部分与所述胰岛素母体的赖氨酸残基或n末端氨基酸残基的氨基相连接，所述酰基部分如式(a)所示：29、iii-(ii)m-(i)n-  (a)，30、其中,31、m为0或1-10的整数，n为5、6、7、8或9；32、i是中性的、包含亚烷基二醇的氨基酸残基；33、ii是酸性的氨基酸残基；34、iii是包含20-26个(优选20-24个)个碳原子的脂肪族二酸，其中在形式上羟基已从所述脂肪族二酸的羧基之一中去除；35、iii、ii、和i之间以酰胺键连接；和36、ii和i在式(a)中出现的顺序可以独立地互换；37、或者38、所述酰基部分如式(a’)所示：39、iii-(ii)m-(i’)n’-  (a’)，40、其中,41、m为0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，或10，n’为整数；42、i’是中性的、包含亚烷基二醇的氨基酸残基；43、ii是酸性的氨基酸残基；44、iii是包含20-26个(优选20-24个)碳原子的脂肪族二酸，其中在形式上羟基已从所述脂肪族二酸的羧基之一中去除；45、iii、ii、和i’之间以酰胺键连接；46、ii和i’在式(a’)中出现的顺序可以独立地互换；和47、(i’)n’的总碳原子数为25-90个、优选30-80个、优选30-59个、优选30-54个。48、在一些实施方案中，n为优选地，n为5、6、7、或8；和/或49、m为1-6的整数，优选地，m为1、2、3、或4，优选地，m为1或2，优选地，m为1；和/或50、iii是包含20-26个(优选20-23个)碳原子的脂肪族二酸，优选iii是包含20、21、或22个碳原子的脂肪族二酸，其中在形式上羟基已从所述脂肪族二酸的羧基之一中去除；和/或51、所述胰岛素母体包含一个赖氨酸残基。52、在一些实施方案中，i是：-hn-(ch2)2-o-(ch2)2-o-ch2-co-、-hn-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-co-、-hn-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-co-、-hn-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-co-、-hn-(ch2)3-o-(ch2)4-o-(ch2)3-nh-co-、-hn-(ch2)3-o-(ch2)4-o-(ch2)3-nh-co-ch2-o-ch2-co-、-hn-(ch2)3-o-(ch2)4-o-(ch2)3-nh-co-(ch2)2-co-、-hn-(ch2)2-o-(ch2)2-o-ch2-co-ch2-o-ch2-co-、-hn-(ch2)3-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)3-nh-co-(ch2)2-co-、-hn-(ch2)3-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)3-nh-co-ch2-o-ch2-co-、-hn-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-nh-co-(ch2)2-co-、-hn-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-nh-co-ch2-o-ch2-co-、-hn-(ch2)3-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)3-nh-co-ch2-o-ch2-co-、-hn-(ch2)3-o-(ch2)3-o-ch2-co-、或-hn-(ch2)4-o-(ch2)4-o-ch2-co-；优选i是-hn-(ch2)2-o-(ch2)2-o-ch2-co-；或者，i’是-hn-(ch2-ch2-o)10-ch2-co-、-hn-(ch2-ch2-o)11-ch2-co-、-hn-(ch2-ch2-o)12-ch2-co-、或-hn-(ch2-ch2-ch2-o)8-ch2-co-；和/或53、ii是选自下述的氨基酸残基：γglu、αglu、βasp、αasp、γ-d-glu、α-d-glu、β-d-asp或α-d-asp，优选地，ii选自γglu或βasp；和/或54、iii是hooc-(ch2)18-co-、hooc-(ch2)19-co-、hooc-(ch2)20-co-、hooc-(ch2)21-co-、hooc-(ch2)22-co-、或hooc-(ch2)24-co-，优选，iii是hooc-(ch2)18-co-、hooc-(ch2)19-co-、hooc-(ch2)20-co-、hooc-(ch2)21-co-或hooc-(ch2)22-co-，优选地iii是hooc-(ch2)18-co-、hooc-(ch2)20-co-或hooc-(ch2)22-co-。55、在一些实施方案中，式(a)通过i的c末端与所述胰岛素母体的赖氨酸残基或n-末端氨基酸残基的氨基连接或者式(a’)通过i’的c末端与所述胰岛素母体的赖氨酸残基或n-末端氨基酸残基的氨基连接。56、在一些实施方案中，所述酰基部分与所述胰岛素母体的赖氨酸残基的ε氨基相连接。57、在一些实施方案中，所述胰岛素母体的赖氨酸残基位于b29位处。58、在一些实施方案中，所述胰岛素母体选自下述胰岛素或胰岛素类似物：desb30人胰岛素(seq id no:1和seq id no:2，分别表示a链和b链)；a14e,b16h,b25h,desb30人胰岛素(seq id no:3和seq id no:4，分别表示a链和b链)；a14e,b16e,b25h,desb30人胰岛素(seq id no:5和seq id no:6，分别表示a链和b链)；人胰岛素(seq id no:7和seq id no:8，分别表示a链和b链)；a21g人胰岛素(seq id no:9和seq id no:10，分别表示a链和b链)；a21g,desb30人胰岛素(seq id no:11和seq id no:12，分别表示a链和b链)；或b28d人胰岛素(seq id no:13和seq id no:14，分别表示a链和b链)；优选地，所述胰岛素母体为desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,desb30人胰岛素；或a14e,b16e,b25h,desb30人胰岛素。59、在一些实施方案中，所述酰化胰岛素选自下述胰岛素：b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-5xoeg-γglu),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-6xoeg-γglu),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-6xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-5xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-βasp-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-βasp-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-αglu-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-αglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αasp-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αasp-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-7xoeg-γglu),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-8xoeg-γglu),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-8xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-7xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-βasp-7xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-βasp-8xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-7xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-8xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-αglu-7xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-αglu-8xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αasp-7xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αasp-8xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-5xoeg-γglu),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-6xoeg-γglu),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-6xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-5xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-βasp-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-βasp-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-αglu-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-αglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αasp-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αasp-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-7xoeg-γglu),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-8xoeg-γglu),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-8xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-7xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-βasp-7xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-βasp-8xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-7xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-8xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-αglu-7xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-αglu-8xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αasp-7xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αasp-8xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十一烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十一烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十一烷二酰基-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十一烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十三烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十三烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十三烷二酰基-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十三烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十四烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十四烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十四烷二酰基-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十四烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-9xoeg),desb30人胰岛素；或b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-9xoeg),desb30人胰岛素a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-5xoeg-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-6xoeg-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-6xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-5xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-βasp-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-βasp-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,60、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-αglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,61、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-αglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,62、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αasp-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,63、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αasp-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,64、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,65、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,66、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,67、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,68、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-7xoeg-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,69、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-8xoeg-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,70、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-8xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,71、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-7xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,72、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-βasp-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,73、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-βasp-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,74、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,75、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,76、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-αglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,77、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-αglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,78、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αasp-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,79、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αasp-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,80、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,81、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,82、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,83、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,84、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-5xoeg-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,85、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-6xoeg-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,86、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-6xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,87、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-5xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,88、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-βasp-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,89、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-βasp-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,90、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,91、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,92、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-αglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,93、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-αglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,94、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αasp-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,95、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αasp-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,96、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,97、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,98、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,99、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,100、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-7xoeg-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,101、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-8xoeg-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,102、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-8xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,103、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-7xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,104、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-βasp-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,105、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-βasp-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,106、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,107、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,108、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-αglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,109、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-αglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,110、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αasp-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,111、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αasp-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,112、b29k(n(ε)-二十一烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,113、b29k(n(ε)-二十一烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,114、b29k(n(ε)-二十一烷二酰基-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,115、b29k(n(ε)-二十一烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,116、b29k(n(ε)-二十三烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,117、b29k(n(ε)-二十三烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,118、b29k(n(ε)-二十三烷二酰基-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,119、b29k(n(ε)-二十三烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,120、b29k(n(ε)-二十四烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,121、b29k(n(ε)-二十四烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,122、b29k(n(ε)-二十四烷二酰基-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,123、b29k(n(ε)-二十四烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,124、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-9xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,125、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-9xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,126、b29k(n(ε)-二十六烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,127、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,128、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,129、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,130、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,131、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-5xoeg-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,132、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-6xoeg-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,133、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-6xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,134、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-5xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,135、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-βasp-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,136、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-βasp-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,137、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,138、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,139、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-αglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,140、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-αglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,141、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αasp-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,142、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αasp-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,143、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,144、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,145、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,146、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,147、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-7xoeg-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,148、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-8xoeg-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,149、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-8xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,150、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-7xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,151、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-βasp-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,152、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-βasp-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,153、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,154、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,155、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-αglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,156、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-αglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,157、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αasp-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,158、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αasp-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,159、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,160、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,161、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,162、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,163、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-5xoeg-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,164、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-6xoeg-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,165、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-6xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,166、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-5xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,167、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-βasp-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,168、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-βasp-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,169、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,170、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,171、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-αglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,172、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-αglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,173、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αasp-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,174、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αasp-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,175、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,176、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,177、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,178、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,179、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-7xoeg-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,180、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-8xoeg-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,181、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-8xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,182、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-7xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,183、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-βasp-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,184、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-βasp-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,185、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,186、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,187、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-αglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,188、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-αglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,189、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αasp-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,190、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αasp-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,191、b29k(n(ε)-二十一烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,192、b29k(n(ε)-二十一烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,193、b29k(n(ε)-二十一烷二酰基-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,194、b29k(n(ε)-二十一烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,195、b29k(n(ε)-二十三烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,196、b29k(n(ε)-二十三烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,197、b29k(n(ε)-二十三烷二酰基-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,198、b29k(n(ε)-二十三烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,199、b29k(n(ε)-二十四烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,200、b29k(n(ε)-二十四烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,201、b29k(n(ε)-二十四烷二酰基-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,202、b29k(n(ε)-二十四烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,203、b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-9xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,204、b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-9xoeg),desb30人胰岛素；或b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-12xpeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-12xpeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-13xpeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-13xpeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-14xpeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-14xpeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-15xpeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-15xpeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-16xpeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-16xpeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-17xpeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-17xpeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-18xpeg),desb30人胰岛素；或b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-18xpeg),desb30人胰岛素。在一些实施方案中，所述酰化胰岛素选自下述胰岛素：b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-9xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-9xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-9xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-9xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十六烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-9xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-9xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-12xpeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-12xpeg),desb30人胰岛素。205、在一些实施方案中，所述酰化胰岛素选自下述胰岛素：b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十六烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；或a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素。206、在本发明的另一个方面，提供了药物组合物，其包含本发明如上所述的胰岛素衍生物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。207、在一些实施方案中，所述药物组合物包含至少1.5摩尔锌离子/6摩尔的胰岛素衍生物；优选包含至少2.2摩尔锌离子/6摩尔的胰岛素衍生物；优选包含至少3.5摩尔锌离子/6摩尔的胰岛素衍生物；优选包含至少4.5摩尔锌离子/6摩尔的胰岛素衍生物；优选包含4.5-12摩尔锌离子/6摩尔的胰岛素衍生物；更优选包含4.5-10摩尔锌离子/6摩尔的胰岛素衍生物；更优选包含4.5-8摩尔锌离子/6摩尔的胰岛素衍生物；更优选包含4.5-7.5摩尔锌离子/6摩尔的胰岛素衍生物；更优选包含4.5-7.0摩尔锌离子/6摩尔的胰岛素衍生物；更优选包含4.5-6.5摩尔锌离子/6摩尔的胰岛素衍生物；和/或208、所述药物组合物具有的ph为6.5-8.5；优选ph为6.8-8.2；优选ph为7.0-8.2；优选ph为7.2-7.6；更优选ph为7.4或7.6。209、在一些实施方案中，所述药物组合物进一步包含甘油、苯酚、间甲酚、nacl、和/或na2hpo4；优选，所述药物组合物进一步包含甘油、苯酚、和nacl；优选，所述药物组合物进一步包含甘油、苯酚、间甲酚、和nacl；优选，所述药物组合物进一步包含甘油、苯酚、nacl和na2hpo4；更优选，所述药物组合物进一步包含甘油、苯酚、间甲酚、nacl和na2hpo4。210、在一些实施方案中，所述甘油的含量不超过约2.5％(重量/重量)，优选不超过约2％(重量/重量)，优选为约0.3％至约2％(重量/重量)，优选为约0.5％至约1.8％(重量/重量)，优选为约0.7％至约1.8％(重量/重量)，更优选为约1％至约1.8％(重量/重量)；和/或211、所述苯酚的含量为约16至80mm，优选为约25-75mm，优选为约45-70mm，优选为约45-65mm；优选为约45mm、约46mm、约47mm、约48mm、约49mm、约50mm、约51mm、约52mm、约53mm、约54mm、约55mm、约56mm、约57mm、约58mm、约59mm、约60mm、约61mm、约62mm、约63mm、约64mm、或约65mm；和/或212、所述间甲酚的含量为约0-35mm,优选为约0-19mm,优选为约0-15mm，优选为约0mm、约1mm、约2mm、约3mm、约4mm、约5mm、约6mm、约7mm、约8mm、约9mm、约10mm、约11mm、约12mm、约13mm、约14mm、或约15mm；和/或213、所述nacl的含量为约0-150mm，优选为约5-120mm，优选为约10-120mm，优选为约10-100mm，更优选为约10-75mm，更优选为约10-50mm，更优选为约10-30mm；和/或214、所述na2hpo4的含量为约0-75mm，优选为约5-60mm，优选为低于约50mm，更优选为低于约25mm，更优选为低于约15mm；和/或215、所述酰化的胰岛素的含量高于约0.3mm、优选高于约0.6mm、优选为约0.3-12mm、优选为约0.6-9.0mm、优选为约0.6-8.4mm、优选为约0.6-7.2mm、优选为约0.6-6.0mm、优选为约0.6-4.2mm、优选为约0.6-3.6mm、优选为约0.6-3.0mm、优选为约0.6-2.4mm、优选为约0.6-2.1mm、优选为约0.6-1.2mm。216、在一些实施方案中，所述胰岛素衍生物为b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；或a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素。217、在本发明的另一个方面，提供了药物组合物，其包含约0.6-4.2mm的本发明如上所述的胰岛素衍生物、约1％至约1.8％(重量/重量)的甘油、约45-65mm的苯酚、约4.5-6.5摩尔锌离子/6摩尔的胰岛素衍生物、约10-120mm的氯化钠、约0-15mm间甲酚、和具有约7.0-8.2的ph值，优选，所述胰岛素衍生物为b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；或a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素。218、在本发明的另一个方面，提供了药物组合物，其包含约0.6mm或1.2mm的本发明如上所述的胰岛素衍生物、1.7％(重量/重量)的甘油、约45mm的苯酚、约10mm的间甲酚、约6.5摩尔锌离子/6摩尔的胰岛素衍生物、约20mm的氯化钠、和具有约7.0-8.0的ph值，优选，所述胰岛素衍生物为b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-12xpeg),desb30人胰岛素或a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；219、优选地，所述胰岛素衍生物为b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-12xpeg),desb30人胰岛素或a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素。220、在本发明的另一个方面，提供了药物组合物，其包含约0.6-4.2mm的本发明如上所述的胰岛素、约1％至约2％(优选约1.5％-1.7％)(重量/重量)的甘油、约15mm-60mm(优选约30mm-60mm、更优选约45mm-60mm)的苯酚、约1.5-7.0(优选约2.2-4.5)摩尔锌离子/6摩尔的胰岛素衍生物、约10-120mm(优选约20-50mm)的氯化钠、约0-25mm(优选约0-10mm)间甲酚、和具有约7.0-8.2的ph值，优选，所述胰岛素衍生物为b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；或a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素。221、在本发明的另一个方面，提供了药物组合物，其包含约0.6-4.2mm的本发明如上所述的胰岛素、约1.5％-1.7％(重量/重量)的甘油、约45-60mm的苯酚、约2.2-4.5摩尔锌离子/6摩尔的胰岛素衍生物、约20mm的氯化钠、约0-10mm间甲酚、和具有约7.0-8.0的ph值，优选，所述胰岛素衍生物为b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；或a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素。222、在一些实施方案中，所述药物组合物还包含促胰岛素glp-1化合物；优选地，所述药物组合物还包含选自下述的促胰岛素glp-1化合物：n-ε26-(17-羧基十七烷酰基氨基)-4(s)-羧基丁酰基-[arg34]glp-1-(7-37)肽、n-ε26-(17-羧基十七烷酰基氨基)-4(s)-羧基丁酰基-[gly8,arg34]glp-1-(7-37)肽、n-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七烷酰氨基)-4(s)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][aib8,arg34]glp-1-(7-37)肽、n-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七烷酰氨基)-4(s)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][gly8,arg34]glp-1-(7-37)肽。223、在一些实施方案中，所述药物组合物还包含式(b)所示的促胰岛素glp-1化合物、或其药学上可接受的盐、酰胺或酯：224、[acy-(l1)r-(l2)q]-g1(b)，225、其中g1为在对应于glp-1(7-37)(seq id no：15)的位置34处具有arg、及位置8处具有ala或gly的glp-1类似物，[acy-(l1)r-(l2)q]是连接至所述glp-1类似物的位置26的lys残基的ε氨基上的取代基，其中226、r为1-10的整数，q为0或1-10的整数；227、acy是包含20-24个碳原子的脂肪族二酸，其中在形式上羟基已从所述脂肪族二酸的羧基之一中去除；228、l1是选自下述的氨基酸残基：γglu、αglu、βasp、αasp、γ-d-glu、α-d-glu、β-d-asp或α-d-asp；229、l2是中性的、含亚烷基二醇的氨基酸残基；230、acy、l1、和l2之间以酰胺键连接；和231、l1和l2在式(b)中出现的顺序可以独立地互换。232、26.如权利要求25所述的药物组合物，其中，233、g1为[gly8，arg34]glp-1-(7-37)肽(seq id no：16)或[arg34]glp-1-(7-37)肽(seq id no：17)，优选为[gly8，arg34]glp-1-(7-37)肽；和/或234、r为1、2、3、4、5或6，优选地，r为1、2、3或4，优选地，r为1或2，优选地，r为1；和/或235、q为0、1、2、3、4、5、6、7或8，优选地，q为0、1、2、3或4，更优选，q为0、1、或2；和/或236、acy是包含20-23个碳原子的脂肪族二酸，优选acy是包含20、21、或22个碳原子的脂肪族二酸，其中在形式上羟基已从所述脂肪族二酸的羧基之一中去除。237、在一些实施方案中，l2是：-hn-(ch2)2-o-(ch2)2-o-ch2-co-、-hn-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-co-、-hn-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-co-、-hn-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-co-、-hn-(ch2)3-o-(ch2)4-o-(ch2)3-nh-co-、-hn-(ch2)3-o-(ch2)4-o-(ch2)3-nh-co-ch2-o-ch2-co-、-hn-(ch2)3-o-(ch2)4-o-(ch2)3-nh-co-(ch2)2-co-、-hn-(ch2)2-o-(ch2)2-o-ch2-co-ch2-o-ch2-co-、-hn-(ch2)3-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)3-nh-co-(ch2)2-co-、-hn-(ch2)3-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)3-nh-co-ch2-o-ch2-co-、-hn-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-nh-co-(ch2)2-co-、-hn-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-nh-co-ch2-o-ch2-co-、-hn-(ch2)3-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)3-nh-co-ch2-o-ch2-co-、-hn-(ch2)3-o-(ch2)3-o-ch2-co-、或-hn-(ch2)4-o-(ch2)4-o-ch2-co-；优选l2是-hn-(ch2)2-o-(ch2)2-o-ch2-co-；和/或238、l1选自γglu或βasp，优选l1为γglu；和/或239、acy是hooc-(ch2)18-co-、hooc-(ch2)19-co-、hooc-(ch2)20-co-、hooc-(ch2)21-co-或hooc-(ch2)22-co-，优选地，acy是hooc-(ch2)18-co-、hooc-(ch2)20-co-或hooc-(ch2)22-co-。240、在一些实施方案中，式(b)中acy、l1、和l2之间依次以酰胺键连接，l2的c末端连接至所述glp-1类似物的位置26的lys残基的ε氨基上。241、在一些实施方案中，所述促胰岛素glp-1化合物选自下述化合物：242、n-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(s)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][gly8，arg34]glp-1-(7-37)肽、243、n-ε26-[2-(2-[2-(4-[19-羧基十九烷酰基氨基]-4(s)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][gly8，arg34]glp-1-(7-37)肽、244、n-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(s)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][gly8，arg34]glp-1-(7-37)肽、245、n-ε26-[2-(2-[2-(4-[21-羧基二十一烷酰基氨基]-4(s)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][gly8，arg34]glp-1-(7-37)肽、246、n-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(23-羧基二十三烷酰基氨基)-4(s)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][gly8，arg34]glp-1-(7-37)肽、247、n-ε26-[2-(2-[2-(4-[23-羧基二十三烷酰基氨基]-4(s)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][gly8，arg34]glp-1-(7-37)肽、248、n-ε26-(23-羧基二十三烷酰基氨基)-4(s)-羧基丁酰基-[gly8，arg34]glp-1-(7-37)肽、n-ε26-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(s)-羧基丁酰基-[gly8，arg34]glp-1-(7-37)肽、n-ε26-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(s)-羧基丁酰基-[gly8，arg34]glp-1-(7-37)肽、n-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(s)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][arg34]glp-1-(7-37)肽、249、n-ε26-[2-(2-[2-(4-[19-羧基十九烷酰基氨基]-4(s)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][arg34]glp-1-(7-37)肽、250、n-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(s)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][arg34]glp-1-(7-37)肽、251、n-ε26-[2-(2-[2-(4-[21-羧基二十一烷酰基氨基]-4(s)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][arg34]glp-1-(7-37)肽、252、n-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(23-羧基二十三烷酰基氨基)-4(s)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][arg34]glp-1-(7-37)肽、253、n-ε26-[2-(2-[2-(4-[23-羧基二十三烷酰基氨基]-4(s)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][arg34]glp-1-(7-37)肽、254、n-ε26-(23-羧基二十三烷酰基氨基)-4(s)-羧基丁酰基-[arg34]glp-1-(7-37)肽、255、n-ε26-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(s)-羧基丁酰基-[arg34]glp-1-(7-37)肽、256、n-ε26-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(s)-羧基丁酰基-[arg34]glp-1-(7-37)肽、257、n-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(20-羧基二十烷酰基氨基)-4(s)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][gly8，arg34]glp-1-(7-37)肽、258、n-ε26-[2-(2-[2-(4-[20-羧基二十烷酰基氨基]-4(s)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][gly8，arg34]glp-1-(7-37)肽、259、n-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(22-羧基二十二烷酰基氨基)-4(s)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][gly8，arg34]glp-1-(7-37)肽、260、n-ε26-[2-(2-[2-(4-[22-羧基二十二烷酰基氨基]-4(s)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][gly8，arg34]glp-1-(7-37)肽、261、n-ε26-(20-羧基二十烷酰基氨基)-4(s)-羧基丁酰基-[gly8，arg34]glp-1-(7-37)肽、n-ε26-(22-羧基二十二烷酰基氨基)-4(s)-羧基丁酰基-[gly8，arg34]glp-1-(7-37)肽、n-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(20-羧基二十烷酰基氨基)-4(s)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][arg34]glp-1-(7-37)肽、262、n-ε26-[2-(2-[2-(4-[20-羧基二十烷酰基氨基]-4(s)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][arg34]glp-1-(7-37)肽、263、n-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(22-羧基二十二烷酰基氨基)-4(s)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][arg34]glp-1-(7-37)肽、264、n-ε26-[2-(2-[2-(4-[22-羧基二十二烷酰基氨基]-4(s)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][arg34]glp-1-(7-37)肽、265、n-ε26-(20-羧基二十烷酰基氨基)-4(s)-羧基丁酰基-[arg34]glp-1-(7-37)肽、或266、n-ε26-(22-羧基二十二烷酰基氨基)-4(s)-羧基丁酰基-[arg34]glp-1-(7-37)肽。267、在一些实施方案中，所述促胰岛素glp-1化合物选自下述化合物：268、n-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(s)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][gly8，arg34]glp-1-(7-37)肽、269、n-ε26-[2-(2-[2-(4-[19-羧基十九烷酰基氨基]-4(s)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][gly8，arg34]glp-1-(7-37)肽、270、n-ε26-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(s)-羧基丁酰基-[gly8，arg34]glp-1-(7-37)肽、n-ε26-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(s)-羧基丁酰基-[arg34]glp-1-(7-37)肽、271、n-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(s)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][gly8，arg34]glp-1-(7-37)肽、或272、n-ε26-[2-(2-[2-(4-[21-羧基二十一烷酰基氨基]-4(s)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][gly8，arg34]glp-1-(7-37)肽；273、优选地，所述促胰岛素glp-1化合物为：274、n-ε26-[2-(2-[2-(4-[19-羧基十九烷酰基氨基]-4(s)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][gly8，arg34]glp-1-(7-37)肽、或n-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(s)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][gly8，arg34]glp-1-(7-37)肽。275、发明人出乎意料地发现，本发明所述的胰岛素衍生物(例如酰化胰岛素)和促胰岛素glp-1化合物的药物组合物或组合制剂不仅不会削弱所述胰岛素衍生物(例如酰化胰岛素)的物理稳定性，而且，组合制剂具有比单药制剂更好的物理稳定性。与其他长效胰岛素衍生物(例如德谷胰岛素和利拉鲁肽)的组合制剂相比，本发明的组合制剂的物理稳定性是出乎意料的。此外，组合制剂相比于单药制剂，还使得所述胰岛素衍生物(例如酰化胰岛素)的化学稳定性增加。276、在一些实施方案中，所述药物组合物还包含快速起效的胰岛素。277、在一些实施方案中，所述快速起效的胰岛素选自aspb28人胰岛素、lysb28prob29人胰岛素、lysb3glub29人胰岛素、人胰岛素和desb30人胰岛素中的一种或多种；优选，所述快速起效的胰岛素为aspb28人胰岛素、lysb28prob29人胰岛素、lysb3glub29人胰岛素、人胰岛素或desb30人胰岛素。278、在一些实施方案中，所述胰岛素衍生物与所述快速起效的胰岛素的摩尔比为约60:3至约0.5:3、优选为约57:3至约1:3、优选为约55:3至约1.2:3、优选为约50:3至约1.5:3、优选为约40:3至约1.5:3、优选为约30:3至约1.5:3、优选为约27:3至约1.5:3、优选为约25:3至约1.5:3、优选为约22:3至约1.5:3、优选为约20:3至约1.5:3、优选为约17:3至约1.5:3、优选为约15:3至约1.5:3、优选为约12:3至约1.5:3、优选为约10:3至约1.5:3、优选为约9:3至约1.5:3、优选为约8:3至约1.5:3、优选为约7:3至约1.5:3、优选为约6.9:3至约1.5:3、优选为约6.8:3至约1.5:3、优选为约6.5:3至约1.5:3、优选为约6.3:3至约1.5:3、优选为约6:3至约1.5:3、优选为约5.8:3至约1.5:3、优选为约5.5:3至约1.5:3、优选为约5.3:3至约1.5:3、优选为约5:3至约1.5:3、优选为约4.8:3至约1.5:3、优选为约4.5:3至约1.5:3、优选为约4.2:3至约1.5:3、优选为约4:3至约1.5:3、优选为约3.9:3至约1.5:3、优选为约3.8:3至约1.5:3、优选为约3.5:3至约1.5:3、优选为约3.2:3至约1.5:3、优选为约3:3至约1.5:3、优选为约2.8:3至约1.5:3、优选为约2.5:3至约1.5:3、优选为约15:3至约2:3、优选为约12:3至约2:3、优选为约10:3至约2:3、优选为约9:3至约2:3、优选为约8:3至约2:3、优选为约7:3至约2:3、优选为约6.9:3至约2:3、优选为约6.8:3至约2:3、优选为约6.5:3至约2:3、优选为约6.3:3至约2:3、优选为约6:3至约2:3、优选为约5.8:3至约2:3、优选为约5.5:3至约2:3、优选为约5.3:3至约2:3、优选为约5:3至约2:3、优选为约4.8:3至约2:3、优选为约4.5:3至约2:3、优选为约4.2:3至约2:3、优选为约4:3至约2:3、优选为约3.9:3至约2:3、优选为约3.8:3至约2:3、优选为约3.5:3至约2:3、优选为约3.2:3至约2:3、优选为约3:3至约2:3、优选为约15:3至约2.4:3、优选为约12:3至约2.4:3、优选为约10:3至约2.4:3、优选为约9:3至约2.4:3、优选为约8:3至约2.4:3、优选为约7:3至约2.4:3、优选为约6.9:3至约2.4:3、优选为约6.8:3至约2.4:3、优选为约6.5:3至约2.4:3、优选为约6.3:3至约2.4:3、优选为约6:3至约2.4:3、优选为约5.8:3至约2.4:3、优选为约5.5:3至约2.4:3、优选为约5.3:3至约2.4:3、优选为约5:3至约2.4:3、优选为约4.8:3至约2.4:3、优选为约4.5:3至约2.4:3、优选为约4.2:3至约2.4:3、优选为约4:3至约2.4:3、优选为约3.9:3至约2.4:3、优选为约3.8:3至约2.4:3、优选为约3.5:3至约2.4:3、优选为约3.2:3至约2.4:3、优选为约3:3至约2.4:3、更优选为约1.5:3、更优选为约2:3、更优选为约2.5:3、更优选为约2.75:3、更优选为约3:3。279、发明人出乎意料地发现，包含本发明的胰岛素衍生物(例如酰化胰岛素)和门冬胰岛素双胰岛素组分的药物组合物给药后，相比于包含德谷胰岛素和门冬胰岛素的双胰岛素组分的药物组合物，具有预料不到的增加的降糖药效，在本发明的胰岛素衍生物(例如酰化胰岛素)与门冬胰岛素的用量比远小于德谷胰岛素与门冬胰岛素的用量比时，仍能达到更好或相当的降糖效果。280、在一些实施方案中，所述胰岛素衍生物为本发明如上所述的胰岛素衍生物；优选，所述胰岛素衍生物为b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-9xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-9xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-9xoeg),desb30人胰岛素；或a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-9xoeg),desb30人胰岛素；更优选，所述酰化胰岛素为b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；或b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素。281、在一些实施方案中，所述药物组合物包含约0.09-0.36mm的胰岛素衍生物、约0.18mm的aspb28人胰岛素、约0.85％至约2.0％(重量/重量)的甘油、约15-70mm的苯酚、约8-14摩尔锌离子/6摩尔的胰岛素衍生物、约10-120mm的氯化钠、约0-15mm间甲酚、和具有约7.0-8.2的ph值，其中所述胰岛素衍生物为b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；或a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素。282、在一些实施方案中，所述药物组合物包含约0.165-0.18mm的胰岛素衍生物、约0.18mm的aspb28人胰岛素、约1.5％-1.7％(重量/重量)的甘油、约20mm-30mm的苯酚、约9-12摩尔锌离子/6摩尔的胰岛素衍生物、约20mm-75mm的氯化钠、约10mm-15mm间甲酚、和具有约7.0-8.2的ph值，其中所述胰岛素衍生物为b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；或b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素。283、在另一方面，本发明如上所述的胰岛素衍生物或所述的药物组合物，其用作药物。284、在另一方面，本发明如上所述的胰岛素衍生物或所述的药物组合物，其用作用于治疗或预防糖尿病、高血糖症、和/或葡萄糖耐量削弱的药物。285、在另一方面，本发明如上所述的胰岛素衍生物或所述的药物组合物，其用于治疗或预防糖尿病、高血糖症、和/或葡萄糖耐量削弱。286、在另一个方面，提供了本发明如上所述胰岛素衍生物或所述的药物组合物在制备药物中的用途；优选地，所述药物用于治疗或预防糖尿病、高血糖症、和/或葡萄糖耐量削弱。287、在一些实施方案中，所述药物用于治疗糖尿病，所述胰岛素衍生物以每隔一天或更低频率给予同一患者，并且平均起来，在至少1个月、6个月或1年的时间期间，所述胰岛素不以更高频率给予同一患者。288、在一些实施方案中，所述药物用于治疗糖尿病，所述胰岛素衍生物以一周两次或更低频率给予，并且平均起来，在至少1个月、6个月或1年的时间期间，所述胰岛素衍生物不以更高频率给予同一患者。289、在一些实施方案中，所述药物用于治疗糖尿病，所述胰岛素衍生物以每周一次或更低频率给予，并且平均起来，在至少1个月、6个月或1年的时间期间，所述胰岛素衍生物不以更高频率给予同一患者。290、本发明的胰岛素衍生物(例如酰化胰岛素)具有长的药代动力学(下文也称pk)特征，使得对糖尿病患者一周两次、一周一次或更低频率的皮下治疗成为可能。291、在另一个方面，本发明提供了治疗或预防糖尿病、高血糖症、和/或葡萄糖耐量削弱的方法，包括施用治疗有效量的本发明如上所述的胰岛素衍生物或所述的药物组合物。292、在另一个方面，本发明提供了一种使胰岛素衍生物在白蛋白存在时，对胰岛素受体结合能力提高的方法，包括：293、经由连接基团lin将白蛋白结合残基与天然存在的胰岛素或胰岛素类似物连接而得到所述胰岛素衍生物，其中所述连接基团lin是具有至少10个、优选至少15个、优选至少25个、优选至少30个、优选至少36个、优选15-100个、优选25-90个、优选30-80个、优选30-59个、优选30-54个碳原子的亲水性连接基团；所述白蛋白结合残基包含20-40个碳原子，优选所述白蛋白结合残基包含具有20-40个碳原子的线性或分支的亲脂性基团，优选所述白蛋白结合残基是包含20-26个碳原子的脂肪酸或脂肪族二酸(更优选20-24个碳原子的脂肪酸或脂肪族二酸)，其中在形式上羟基已从所述脂肪酸的羧基或所述脂肪族二酸的羧基之一中去除，或者294、用式(a)或式(a’)修饰天然存在的胰岛素或胰岛素类似物而得到所述衍生物，295、iii-(ii)m-(i)n-(a)，其中,296、m为0，1，2，3，4，5，6，7，8，9或10，n为5、6、7、8或9；297、i是中性的、包含亚烷基二醇的氨基酸残基；298、ii是酸性的氨基酸残基；299、iii是包含具有20-40个碳原子的线性或分支的亲脂性基团的白蛋白结合残基，优选iii是包含20-26个碳原子的脂肪酸或脂肪族二酸(更优选20-24个碳原子的脂肪酸或脂肪族二酸)，其中在形式上羟基已从所述脂肪酸的羧基和所述脂肪族二酸的羧基之一中去除；300、iii、ii、和i之间以酰胺键连接；和301、ii和i在式(a)中出现的顺序可以独立地互换；302、(a’)为iii-(ii)m-(i’)n’-  (a’)，303、其中,304、m为0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，或10，n’为整数；305、i’是中性的、包含亚烷基二醇的氨基酸残基；306、ii是酸性的氨基酸残基；307、iii是包含具有20-40个碳原子的线性或分支的亲脂性基团的白蛋白结合残基，优选iii是包含20-26个碳原子的脂肪酸或脂肪族二酸(更优选20-24个碳原子的脂肪酸或脂肪族二酸)，其中在形式上羟基已从所述脂肪酸的羧基和所述脂肪族二酸的羧基之一中去除；308、iii、ii、和i’之间以酰胺键连接；309、ii和i’在式(a’)中出现的顺序可以独立地互换；和310、(i’)n’的总碳原子数为15-100个、优选20-100个、优选25-90个、优选30-80个、优选30-59个、优选30-54个。311、在另一个发面，本发明提供了一种使胰岛素衍生物效力提高的方法，包括：经由连接基团lin将白蛋白结合残基与天然存在的胰岛素或胰岛素类似物连接而得到所述胰岛素衍生物，其中所述连接基团lin是具有至少10个、优选至少15个、优选至少25个、优选至少30个、优选至少36个、优选15-100个、优选25-90个、优选30-80个、优选30-59个、优选30-54个碳原子的亲水性连接基团；所述白蛋白结合残基包含20-40个碳原子，优选所述白蛋白结合残基包含具有20-40个碳原子的线性或分支的亲脂性基团，优选所述白蛋白结合残基是包含20-26个碳原子的脂肪酸或脂肪族二酸(更优选20-24个碳原子的脂肪酸或脂肪族二酸)，其中在形式上羟基已从所述脂肪酸的羧基或所述脂肪族二酸的羧基之一中去除，或者312、用式(a)或式(a’)修饰天然存在的胰岛素或胰岛素类似物而得到所述衍生物，313、iii-(ii)m-(i)n-  (a)，其中,314、m为0，1，2，3，4，5，6，7，8，9或10，n为5、6、7、8或9；315、i是中性的、包含亚烷基二醇的氨基酸残基；316、ii是酸性的氨基酸残基；317、iii是包含具有20-40个碳原子的线性或分支的亲脂性基团的白蛋白结合残基，优选iii是包含20-26个碳原子的脂肪酸或脂肪族二酸(更优选20-24个碳原子的脂肪酸或脂肪族二酸)，其中在形式上羟基已从所述脂肪酸的羧基和所述脂肪族二酸的羧基之一中去除；318、iii、ii、和i之间以酰胺键连接；和319、ii和i在式(a)中出现的顺序可以独立地互换；320、(a’)为iii-(ii)m-(i’)n’-  (a’)，321、其中,322、m为0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，或10，n’为整数；323、i’是中性的、包含亚烷基二醇的氨基酸残基；324、ii是酸性的氨基酸残基；325、iii是包含具有20-40个碳原子的线性或分支的亲脂性基团的白蛋白结合残基，优选iii是包含20-26个碳原子的脂肪酸或脂肪族二酸(更优选20-24个碳原子的脂肪酸或脂肪族二酸)，其中在形式上羟基已从所述脂肪酸的羧基和所述脂肪族二酸的羧基之一中去除；326、iii、ii、和i’之间以酰胺键连接；327、ii和i’在式(a’)中出现的顺序可以独立地互换；和328、(i’)n’的总碳原子数为15-100个、优选20-100个、优选25-90个、优选30-80个、优选30-59个、优选30-54个。329、在一些实施方案中，m为0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，或10；和/或330、iii是包含20-24个碳原子的脂肪族二酸，其中在形式上羟基已从所述脂肪族二酸的羧基之一中去除。331、在一些实施方案中，所述天然存在的胰岛素或胰岛素类似物包含至少一个赖氨酸残基，连接基团lin、式(a)或式(a’)与所述胰岛素母体的赖氨酸残基或n末端氨基酸残基的氨基相连接。332、在一些实施方案中，n为5、6、7、或8；和/或333、m为1，2，3，4，5或6，优选地，m为1、2、3、或4，优选地，m为1或2，优选地，m为1；和/或334、iii是包含20-26个(优选20-23个)碳原子的脂肪族二酸，优选iii是包含20、21、或22个碳原子的脂肪族二酸，其中在形式上羟基已从所述脂肪族二酸的羧基之一中去除；和/或335、所述胰岛素母体包含一个赖氨酸残基。336、在一些实施方案中，i是：-hn-(ch2)2-o-(ch2)2-o-ch2-co-、-hn-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-co-、-hn-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-co-、-hn-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-co-、-hn-(ch2)3-o-(ch2)4-o-(ch2)3-nh-co-、-hn-(ch2)3-o-(ch2)4-o-(ch2)3-nh-co-ch2-o-ch2-co-、-hn-(ch2)3-o-(ch2)4-o-(ch2)3-nh-co-(ch2)2-co-、-hn-(ch2)2-o-(ch2)2-o-ch2-co-ch2-o-ch2-co-、-hn-(ch2)3-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)3-nh-co-(ch2)2-co-、-hn-(ch2)3-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)3-nh-co-ch2-o-ch2-co-、-hn-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-nh-co-(ch2)2-co-、-hn-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-nh-co-ch2-o-ch2-co-、-hn-(ch2)3-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)3-nh-co-ch2-o-ch2-co-、-hn-(ch2)3-o-(ch2)3-o-ch2-co-、或-hn-(ch2)4-o-(ch2)4-o-ch2-co-；优选i是-hn-(ch2)2-o-(ch2)2-o-ch2-co-；或者，i’是-hn-(ch2-ch2-o)10-ch2-co-、-hn-(ch2-ch2-o)11-ch2-co-、-hn-(ch2-ch2-o)12-ch2-co-、或-hn-(ch2-ch2-ch2-o)8-ch2-co-；和/或337、ii是选自下述的氨基酸残基：γglu、αglu、βasp、αasp、γ-d-glu、α-d-glu、β-d-asp或α-d-asp，优选地，ii选自γglu或βasp；和/或338、iii是hooc-(ch2)18-co-、hooc-(ch2)19-co-、hooc-(ch2)20-co-、hooc-(ch2)21-co-、hooc-(ch2)22-co-、或hooc-(ch2)24-co-，优选地iii是hooc-(ch2)18-co-、hooc-(ch2)20-co-或hooc-(ch2)22-co-。339、在一些实施方案中，将式(a)通过i的c末端与所述天然胰岛素或胰岛素类似物的赖氨酸残基或n-末端氨基酸残基的氨基连接，或将式(a’)通过i’的c末端与所述天然胰岛素或胰岛素类似物的赖氨酸残基或n-末端氨基酸残基的氨基连接。340、在一些实施方案中，式(a)或式(a’)与所述胰岛素母体的赖氨酸残基的ε氨基相连接。341、在一些实施方案中，所述天然胰岛素或胰岛素类似物的赖氨酸残基位于b29位处。342、在一些实施方案中，所述天然存在的胰岛素或胰岛素类似物选自下述胰岛素或胰岛素类似物：desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,desb30人胰岛素；人胰岛素；a21g人胰岛素；a21g,desb30人胰岛素；或b28d人胰岛素；优选地，所述胰岛素母体为desb30人胰岛素或a14e,b16h,b25h,desb30人胰岛素。