治疗胃肠道间质瘤的组合疗法的制作方法

背景技术：1、c-kit(也称为kit、cd117和干细胞因子受体)是一种充当iii型受体的145kda的跨膜酪氨酸激酶蛋白。位于染色体4q11-21上的c-kit原癌基因编码c-kit受体，其配体是干细胞因子(scf、青灰因子、kit配体、肥大细胞生长因子)。所述受体具有酪氨酸蛋白激酶活性，并且配体scf的结合导致c-kit的自磷酸化及其与底物诸如磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)的缔合。通过蛋白酪氨酸激酶的酪氨酸磷酸化在细胞信号传导中特别重要，并且可以介导主要细胞过程(诸如增殖、存活、分化、凋亡、附着、侵袭性和迁移)的信号。2、已经在血液瘤和实体瘤(诸如急性白血病和胃肠道间质瘤(gist))中研究了c-kit表达和活性的作用。大多数gist在编码密切相关的rtk c-kit(75-80％的gist)或pdgfrα(8％的非c-kit突变的gist)的基因中具有一级激活突变，并且在许多gist中发现了c-kit基因的功能获得性突变和组成型磷酸化c-kit的表达。大多数引起gist的一级c-kit突变影响由外显子11编码的蛋白质的近膜(jm)区，并且由框内缺失或插入或错义突变(即v560d)组成。在大约65％的gist中，c-kit外显子11突变已被鉴定为一级突变。此类jm结构域突变破坏了c-kit激酶的自抑制机制，从而导致引起gist的组成型激酶活性和细胞转化事件。其他引起gist的一级c-kit突变位于外显子9(ay501-502重复/插入，8％)、外显子13(突变，1％)和外显子17(突变，1％)。3、c-kit表达在恶性肿瘤中的临床重要性已在特异性地抑制酪氨酸激酶受体的(甲磺酸伊马替尼，sti571(信号转导抑制剂编号571)，novartis pharma agbasel,switzerland)的研究中得到证明。此外，临床上相关的突破是发现了该化合物在gist中的抗肿瘤作用，gist是通常被认为对常规化学疗法具有耐受性的一类肿瘤。然而，尽管在用c-kit抑制剂对gist进行一线治疗之后观察到初级反应，并且大量具有转移性和/或无法手术的gist的患者从治疗中受益，但是很少有完全的肿瘤缓解，并且约50％的患者在治疗的两年内会经历疾病复发。还已经报道，与用任一种药剂治疗相比，c-kit抑制剂伊马替尼和mek激酶抑制剂mek162的组合导致在各种gist癌细胞系中体外生长抑制增加和体内肿瘤消退。4、gist最常变成具有抗性，并且靶向c-kit二级突变的分子靶向性小分子疗法仍然不太现实。在用或治疗之后复发的gist患者仍由c-kit突变驱动疾病。这些二级突变与一级jm区突变发生在相同的等位基因上，因此与原始一级突变相比代表了c-kit的更具攻击性的激活形式。在gist中鉴定的c-kit的这些二级突变体导致获得性耐药性。在atp结合口袋(外显子13，即k642e、v654a；外显子14，即t670i)和激活环(外显子17，即n822k、d816h、d816v、d820a；外显子18，a829p)中发现了二级突变。这些各种二级c-kit突变已有报道。苹果酸舒尼替尼(sutenttm，pfizer)是多种rtk(在这种情境下，尤其是c-kit和pdgfrα)的抑制剂，并且已证明对某些抗伊马替尼的c-kit突变体(诸如atp结合口袋突变体v654a和t670i)有效。某些抗性突变体也对舒尼替尼具有抗性，诸如位于由外显子17编码的c-kit催化结构域的激活环中的d816h和d816v。由于抗性导致进展后的中位数存活期仍然相对较短。5、已经证明，复杂的、多个二级c-kit突变可以在个体患者中出现和发生变化，c-kit突变状态的这种变化由从每个患者内不同进行性转移中获得的活检样品得到证实。个体患者中复杂的c-kit突变异质性突显了一种尚未满足的医疗需求，即需要鉴定对广谱的c-kit一级和二级突变均有效的c-kit激酶抑制剂。另外，需要鉴定对c-kit介导的gist具有细胞毒性或杀细胞作用而不是仅具有细胞生长抑制作用的疗法，并且所述疗法导致疾病缓解和/或疾病复发减少。技术实现思路1、本公开涉及c-kit抑制剂化合物a或c-kit抑制剂化合物b与mapkap激酶信号传导途径的抑制剂的组合。在本文中，mapkap途径被定义为通过激酶raf mek erk的信号传导。出乎意料地，已经证明，与伊马替尼和mek抑制剂的组合相比或与用化合物a、伊马替尼或mek抑制剂的单药治疗相比，c-kit抑制剂化合物a或化合物b与mek抑制剂(包括曲美替尼)、erk抑制剂(包括优立替尼(ulixertinib))或raf抑制剂(包括ly3009120)的组合导致细胞死亡、凋亡或延长的细胞停滞、gist细胞、体内gist肿瘤消退增强、或在集落形成测定中gist细胞的根除。另外，已经证明c-kit抑制剂化合物a与mek抑制剂的组合导致细胞死亡或细胞凋亡的增强以及对伊马替尼与mek抑制剂的组合具有抗性的gist癌细胞系的根除。在gist细胞的集落生长晕研究中，与伊马替尼和mek抑制剂的组合相比，化合物a与mek抑制剂组合展现出更优异的协同作用。本公开部分地涉及使用如本文所述的化合物a或其药学上可接受的盐治疗患者的肿瘤的方法。2、例如，本文描述了治疗有需要的患者的具有一个或多个c-kit突变的肿瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用：有效量的1-[4-溴-5-[1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基]-2-氟苯基]-3-苯基脲或其药学上可接受的盐；以及有效量的丝裂原激活蛋白激酶抑制剂(mek抑制剂)和/或有效量的细胞外信号调节激酶抑制剂(erk抑制剂)。3、本公开还提供了治疗抗伊马替尼的患者的实体瘤的方法，所述方法包括：向所述患者施用有效量的1-[4-溴-5-[1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基]-2-氟苯基]-3-苯基脲或其药学上可接受的盐；并且向所述患者施用有效量的选自由以下组成的组的mek或erk抑制剂：曲美替尼、比美替尼、考比替尼和优立替尼，其中所述实体瘤选自由以下组成的组：肺腺癌、鳞状细胞肺癌、胶质母细胞瘤、小儿神经胶质瘤、星形细胞瘤、肉瘤、胃肠道间质瘤(gist)和黑色素瘤。4、本文还考虑了治疗有需要的患者的抗伊马替尼的胃肠道间质瘤或抗伊马替尼的黑色素瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的1-[4-溴-5-[1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基]-2-氟苯基]-3-苯基脲或其药学上可接受的盐；并且向所述患者施用有效量的选自由以下组成的组的mek或erk抑制剂：曲美替尼、比美替尼、考比替尼和优立替尼。5、本公开还提供了治疗有需要的患者的实体瘤的方法，所述方法包括：向所述患者施用有效量的1-[4-溴-5-[1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基]-2-氟苯基]-3-苯基脲或其药学上可接受的盐；并且向所述患者施用有效量的选自由以下组成的组的mek或erk抑制剂：曲美替尼、比美替尼、考比替尼和优立替尼，其中所述实体瘤选自由以下组成的组：肺腺癌、鳞状细胞肺癌、胶质母细胞瘤、小儿神经胶质瘤、星形细胞瘤、肉瘤、胃肠道间质瘤(gist)和黑色素瘤。6、本文还考虑了治疗有需要的患者的胃肠道间质瘤或黑色素瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的1-[4-溴-5-[1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基]-2-氟苯基]-3-苯基脲或其药学上可接受的盐；以及向所述患者施用有效量的选自由以下组成的组的mek或erk抑制剂：曲美替尼、比美替尼、考比替尼和优立替尼。7、另外，本文考虑了治疗需要的患者的实体瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的1-[4-溴-5-[1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基]-2-氟苯基]-3-苯基脲或其药学上可接受的盐；并且向所述患者施用有效量的raf抑制剂。