STAT3降解物及其用途的制作方法

本发明涉及stat3降解物(2-(((5s,8s,10ar)-3-乙酰基-8-(((s)-5-氨基-1-(2-氯-3-(4-(((s)-1-((2s,4r)-4-羟基-2-(((s)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-4-氧代丁基)苯氧基)-5-氧代戊-2-基)氨甲酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基)氨甲酰基)-1h-吲哚-5-羰基)膦酸(化合物a)的调配物及剂型以及其使用方法。背景技术：1、泛素-蛋白酶体路径(ubiquitin-proteasome pathway，upp)为调节关键调节蛋白且降解错误折叠或异常蛋白的重要路径。upp对于多种细胞过程较为重要，且如果其存在缺陷或不平衡，那么将引起多种疾病的发病机制。泛素与特定蛋白底物的共价附接是经由e3泛素连接酶的作用实现。upp在多种基础细胞过程，包括细胞周期调节、细胞表面受体及离子通道的调节以及抗原呈递中至关重要的短寿命调节蛋白的降解中起关键作用。2、信号转导子及转录激活子3(signal transducer and activator oftranscription 3，stat3)蛋白在与其同源细胞表面受体结合通过詹纳斯激酶(januskinase，jak)、stat3目标基因的二聚、核转位及转录调节产生stat3的补充及磷酸化后通过细胞因子及生长因子激活。尽管在正常细胞中stat3活性严格受反馈调节控制，但在包括癌症及自体免疫力的疾病中，因导致stat3的持续性激活(高磷酸化stat3(pstat3)水平为证据)的机制，stat3活性变得失调。大约70％的人类癌症(包括血液恶性病及实体肿瘤)表现出增加的pstat3水平。在肿瘤微环境中已展示stat3的异常激活经由以下发生：stat3基因的直接突变、因突变或转位所致的上游激酶(例如jak或alk)激活、负调节子(例如soc3)的表达减少及出于细胞因子及生长因子的过度表达而升高的受体信号传导。3、造成肿瘤建立及进展的stat3失调的机制为多因素的。在通过stat3调节的目标基因中有若干癌症标志的关键效应子，包括增生性信号传导(ccnd1、ccnd2)、抵抗细胞死亡(bcl2-l1、mcl-1)、血管生成(vegf、hif1α)、失调的细胞能量学(myc)、避免免疫破坏(pd-l1、ifna)及促肿瘤发炎(il-6)。在例如间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large celllymphoma，alcl)的具有强力stat3激活的癌细胞模型中，stat3的基因敲落足以抑制增生及诱导细胞凋亡，确认对stat3信号传导的依赖性。除这些癌细胞自主路径以外，激活的stat3还经由直接调节免疫细胞功能及调节癌细胞tme交扰来促进抑止tme。在先天性及适应性免疫细胞中stat3的激活一般倾向于使免疫抑制细胞扩展同时降低溶胞效应细胞的增生、成熟及功能。在小鼠同基因型肿瘤模型中用优选由骨髓细胞吸收的反义寡核苷酸靶向stat3已展示反向免疫抑止及恢复细胞毒性t细胞的抗肿瘤活性。最后已展示对化疗疗法及靶向疗法(例如egfr抑制剂)起反应而使stat3激活且促使出现药物抗药性。总体来说这些数据阐明stat3信号传导对肿瘤建立及生长、对tme中的肿瘤外因性免疫抑止及对于出现对标准疗法的耐药性的重要性，进而表明stat3的选择性降解可能是抑止stat3信号传导用于治疗癌症的有效方式。4、需要开发stat3降解物的给药及时程以在癌症治疗中改善stat3抑制剂及其它疗法的功效并提供单药剂活性。技术实现思路1、已发现如本文所述的stat3降解物(2-(((5s,8s,10ar)-3-乙酰基-8-(((s)-5-氨基-1-(2-氯-3-(4-(((s)-1-((2s,4r)-4-羟基-2-(((s)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-4-氧代丁基)苯氧基)-5-氧代戊-2-基)氨甲酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基)氨甲酰基)-1h-吲哚-5-羰基)膦酸(化合物a)及其盐、调配物、及单位剂型在治疗血液及实体肿瘤方面具有某些优势。2、因此，在一个方面中，本公开提供一种包含化合物a或其药学上可接受的盐及药学上可接受的赋形剂及/或载剂的液体调配物或单位剂型。在一些实施例中，本发明的液体调配物或单位剂型包含磷酸钠缓冲剂。在一些实施例中，本发明的液体调配物或单位剂型的ph为约6.5。3、在另一方面中，本发明提供治疗患者的血液恶性病或实体肿瘤的方法及用途，其包含向患者投与治疗有效量的如本文所述的化合物a或其药学上可接受的盐或液体调配物。在一些实施例中，血液恶性病或实体肿瘤为复发性或难治性淋巴瘤。在一些实施例中，血液恶性病或实体肿瘤选自大颗粒淋巴细胞性白血病(large granular lymphocyticleukemia，lgl-l)、外周t细胞淋巴瘤(peripheral t-cell lymphoma，ptcl)及皮肤t细胞淋巴瘤(cutaneous t-cell lymphoma，ctcl)。4、在一些情形下，方法包含每天向患者投与至多约3.0mg/kg的化合物a或其药学上可接受的盐。在其它情况下，方法包含每天向患者投与至多约500mg化合物a或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，方法包含向患者静脉内投与化合物a或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，方法包含每周一次(qw)向患者投与化合物a或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，方法包含在28天循环的第1、8、15及22天向患者投与化合物a或其药学上可接受的盐。5、在一些实施例中，本公开提供一种化合物，其为化合物a氢铵盐。6、本公开的这些及其它方面将在参考以下具体实施方式后显而易见。为此目的，本文阐述更详细地描述某些背景信息及程序的各种参考文献，且所述参考文献各自特此以全文引用的方式并入。技术特征：1.一种液体调配物，其包含化合物a或其药学上可接受的盐及药学上可接受的赋形剂及/或载剂；2.根据权利要求1所述的液体调配物，其包含浓度为所述调配物总重量的约0.995％w/w的化合物a。3.根据权利要求1所述的液体调配物，其包含浓度为所述调配物总重量的约1.00％w/w的化合物a氢铵盐。4.根据权利要求1所述的液体调配物，其包含浓度为约10mg/ml的化合物a。5.根据权利要求1所述的液体调配物，其包含浓度为约10.14mg/ml的化合物a氢铵盐。6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的液体调配物，其包含浓度为约50mm的磷酸钠缓冲剂。7.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的液体调配物，其包含浓度为所述调配物总重量的约0.64％w/w的磷酸钠缓冲剂。8.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的液体调配物，其包含浓度为约6.4mg/ml的磷酸钠缓冲剂。9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的液体调配物，其ph为约6.5。10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的液体调配物，其为选自以下的调配物：11.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的液体调配物，其为体积为约10ml的单位剂型。12.一种治疗患者的血液恶性病或实体肿瘤的方法，其包含向所述患者投与治疗有效量的根据权利要求1至11中任一权利要求所述的液体调配物。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述血液恶性病或实体肿瘤为复发性或难治性淋巴瘤。14.根据权利要求12所述的方法，其中所述血液恶性病或实体肿瘤选自大颗粒淋巴细胞性白血病(lgl-l)、外周t细胞淋巴瘤(ptcl)及皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)。15.根据权利要求12至14中任一权利要求所述的方法，其中所述方法包含每天向所述患者投与至多约3.0mg/kg化合物a。16.根据权利要求12至14中任一权利要求所述的方法，其中所述方法包含每天向所述患者投与至多约500mg化合物a。17.根据权利要求12至16中任一权利要求所述的方法，其中所述方法包含向所述患者经静脉内投与化合物a。18.根据权利要求12至17中任一权利要求所述的方法，其中所述方法包含每周一次(qw)向所述患者投与化合物a。19.根据权利要求12至18中任一权利要求所述的方法，其中所述方法包含在28天周期的第1、8、15及22天向所述患者投与化合物a。技术总结本发明涉及STAT3降解物、其液体调配物及其用于治疗癌症的使用方法。技术研发人员：C·德萨维,C·霍,戎皓菁,J·戈洛布,B·埃尼森,J·戴伊,S·阿加瓦尔,V·迪克西特,A·高勒克里,M·梅奥,宾·杨受保护的技术使用者：凯麦拉医疗公司技术研发日：技术公布日：2024/8/15