可注射和可吸入的制剂的制作方法

本发明涉及含水药物制剂、它们的制备方法及其用途。该含水药物制剂包含任选地被取代的二甲基色胺化合物的盐和水，具有5至6.5的ph，和以游离碱当量计约10mg/ml以上的任选地被取代的二甲基色胺化合物的浓度。该制剂可以具有约5至约6的ph，或5至6的ph。这些制剂包含在5ml以下体积内的用于迷幻辅助疗法的任选地被取代的二甲基色胺化合物的有效剂量。这样的制剂令人惊讶地适合于肌内(im)注射和雾化吸入二者，是稳定并且临床上可接受的，并且具有在精神或神经障碍的治疗中的潜在用途。背景技术：1、经典致幻剂在治疗精神障碍中已显示出临床前和临床前景(carhart-harris andgoodwin,neuropsychopharmacology 42,2105-2113(2017))。特别地，在随机双盲研究中，以证明赛洛西宾在一系列抑郁症和焦虑评定量表中的显著改善(griffiths等人，journalof psychopharmacology,30(12),1181-1197(2016))。2、n,n-二甲基色胺(dmt)也被理解为具有作为短效致幻剂的治疗价值。由s.a.barker在front.neurosci.,12,536,1-17(2018)中提供了dmt在大脑和外周组织中生物合成和代谢，体液和大脑中dmt检测的方法和结果的研究综述。barker等人表明“对dmt细胞分布、受体和一般生物化学的进一步表征可能导致更有效的药物和干预措施的新靶点”。3、将dmt富马酸盐的盐水溶液注射到人类志愿者中描述于c.timmermann等人，sci.rep.,9,16324(2019)。经由多变量eeg记录了dmt富马酸盐对人脑活动的功率谱和信号多样性的影响，并与注射安慰剂(盐水溶液)获得的结果进行了比较。已发现，相对于用安慰剂获得的结果，dmt富马酸盐抑制了α功率，并使δ和θ功率归一化/增加。α功率与高级心理功能、自上而下的预测处理和相关的反馈连接有关，而θ和δ功率通常与rem睡眠做梦和相关的“幻想”状态有关。据描述，这些结果将注射dmt富马酸盐与感觉深度沉浸在完全不同的世界中的体验联系起来。4、silviera等人(molecules,2020,25,2072)讨论了死藤水(ayahuasca)的稳定性概况。piries等人(phytochem.anal.2009,20,149-153)讨论了同时测定见于死藤水茶汤样品中的主要活性成分的方法。5、根据人类代谢组数据库(human metabolome database，hmdb)，n,n-二甲基色胺在溶液中相对快速地降解(具体参见http://www.hmdb.ca/metabolites/hmdb0005973)。因此，本领域存在对dmt的可注射溶液的需求，其在较长时间段内是稳定的，并且是临床上可接受的，并且以使与施用基于二甲基色胺的药物相关的不适和成本最小化的方式配制。本发明解决了该需求。技术实现思路1、本发明涉及适合于肌内注射和雾化吸入二者的含水药物制剂，其包含约10mg/ml以上(以游离碱当量计)的任选地被取代的二甲基色胺化合物的盐和水，其中该制剂具有5至6.5的ph值和约250至约350mosm/kg的典型同渗重摩(osmolality)。该制剂可以具有约5至约6的ph或者5至6的ph。这些制剂能够递送在5ml以下体积内的用于迷幻辅助疗法(药理学辅助心理疗法)的任选地被取代的二甲基色胺化合物的有效剂量，使得它们特别适合于肌内注射和雾化吸入二者。优选地，该制剂能够递送在4ml以下、3ml以下、2.5ml以下、2ml以下、1ml以下或0.5ml以下体积内的用于迷幻辅助疗法的任选地被取代的二甲基色胺化合物的有效剂量。2、本发明解决了提供适合于肌肉注射或雾化吸入的药物制剂的问题，所述制剂在标准或应力条件下储存时，与已知制剂相比具有显著减少的降解产物。这表明相对于这样的已知药物制剂改进的保存期。此外，氘代的任选地被取代的二甲基色胺化合物，如氘代的式ia或ib的化合物与它们的未氘代的类似物相比，显示出通过肌内注射的明显改进的暴露量和cmax(参见图1a和1b)。因此，本发明首次提供了具有5ml以下，优选4ml以下，或3ml以下，或2.5ml以下，或2ml以下，或1ml以下，或0.5ml以下体积的经由肌内注射或雾化吸入的任选地被取代的二甲基色胺化合物的有效剂量(对于至少平均体重的人类而言)的含水药物制剂。3、因此，从第一方面来看，本发明提供了适合于肌内注射和雾化吸入二者的药物制剂，其包含任选地被取代的二甲基色胺化合物的盐，碱剂，水；和任选的与所述盐分开的缓冲剂；其中该制剂具有约5至约6.5的ph，约10mg/ml以上的以游离碱计的浓度，和约250至约350mosm/kg的同渗重摩(osmolality)。该制剂可以具有约5至约6的ph，或5至6的ph。4、在本发明的第一方面的一些实施方案中，制剂包含约10mg/ml至约150mg/ml、约10mg/ml至约100mg/ml、约10mg/ml至约80mg/ml、约15mg/ml至约70mg/ml、约15mg/ml至约50mg/ml或约20mg/ml至约40mg/ml(以游离碱当量计)的任选地被取代的二甲基色胺化合物的盐。典型地，制剂包含约25mg/ml(以游离碱当量计)的任选地被取代的二甲基色胺化合物的盐。5、在本发明的第一方面的优选实施方案中，药物制剂包含在5ml以下体积内，优选在4ml以下、3ml以下、2.5ml以下、2ml以下、1ml以下或0.5ml以下体积内的用于迷幻辅助疗法的任选地被取代的二甲基色胺化合物的有效剂量。6、从第二方面来看，本发明提供了适合于制备第一方面的制剂的试剂盒，所述试剂盒包含任选地被取代的二甲基色胺化合物的盐；碱剂，任选的与所述盐分开的缓冲剂，和任选的张度剂和/或ph调节剂。在本发明的第二方面的优选实施方案中，试剂盒包含在5ml以下体积内，优选在4ml以下、3ml以下、2.5ml以下、2ml以下、1ml以下或0.5ml以下体积内的用于迷幻辅助疗法的任选地被取代的二甲基色胺化合物的有效剂量。7、从第三方面来看，本发明提供了用于制备第一方面的药物制剂的方法，包括使盐，水，碱剂，任选的与所述盐分开的缓冲剂，以及任选的张度剂和/或ph调节剂接触。在本发明的第三方面的优选实施方案中，制剂包含在5ml以下体积内，优选在4ml以下、3ml以下、2.5ml以下、2ml以下、1ml以下或0.5ml以下体积内的用于迷幻辅助疗法的任选地被取代的二甲基色胺化合物的有效剂量。8、在一些实施方案中，第一和第二方面的制剂或试剂盒包含张度剂。在一些实施方案中，第一和第二方面的制剂或试剂盒包含ph调节剂。在一些实施方案中，第一和第二方面的制剂或试剂盒包含缓冲剂。在一些实施方案中，第一和第二方面的制剂或试剂盒包含缓冲剂和张度剂。在一些实施方案中，第一和第二方面的制剂或试剂盒包含缓冲剂和ph调节剂。在一些实施方案中，第一和第二方面的制剂或试剂盒包含缓冲剂、张度剂和ph调节剂。9、由于n,n-二甲基色胺的游离碱在溶液中的已知的不稳定性，包含任选地被取代的二甲基色胺化合物的溶液通常在使用时间之前即刻或临近使用时间时制备，即避免储存任选地被取代的二甲基色胺化合物的溶液。或者，将任选地被取代的二甲基色胺化合物的溶液冷冻。发明人已经发现，当使用与盐分开的缓冲剂时，所得制剂比在没有与盐分开的缓冲剂的情况下制备的制剂更稳定。此外，当使用适于防止紫外光穿透的容器时，所得制剂比储存在允许紫外光穿透的容器中的制剂更稳定。10、从第四方面来看，本发明提供了第一方面的制剂和第二方面的试剂盒，其用做药物或与心理疗法组合使用。11、从第五方面来看，本发明提供了第一方面的制剂和第二方面的试剂盒，其用于在患者中治疗精神或神经障碍的方法中。12、从第六方面来看，本发明提供了治疗精神或神经障碍的方法，包括向对其有需要的患者施用第一方面的制剂。13、从第七方面来看，本发明提供了治疗精神障碍的方法，包括与心理疗法组合向对其有需要的患者施用第一方面的制剂。14、从第八方面来看，本发明提供了含水药物制剂，其包含盐和水，具有约5至约6.5的ph，和以游离碱当量盐计约10mg/ml以上的式ia的化合物浓度，所述盐包含在25℃时具有约3至约5的pka的布朗斯台德酸和式ia的化合物15、16、其中：17、r1a独立地选自-r4a、-oh、-or4a、-o(co)r4a、磷酸一氢根、-f、-cl、-br和-i；18、n选自0、1、2、3或4；19、r2a为c(xah)3；20、r3a为c(xah)3；21、每个r4a独立地选自c1-c4烷基；和22、每个xah和yah独立地选自氕或氘；23、优选地，该制剂可以具有约5至约6的ph，或5至6的ph。在本发明的第八方面的优选实施方案中，药物制剂包含在5ml以下体积内，优选在4ml以下、3ml以下、2.5ml以下、2ml以下、1ml以下或0.5ml以下体积内的用于迷幻辅助疗法的式ia的化合物的有效剂量。24、从第九方面来看，本发明提供了含水药物制剂，其包含盐和水，具有约5至约6.5的ph，和以游离碱当量盐计约10mg/ml以上的式ib的化合物浓度，所述盐包含在25℃时具有约3至约5的pka的布朗斯台德酸和式ib的化合物25、26、其中：27、r1b独立地选自-r4b、-oh、-or4b、-o(co)r4b、磷酸一氢根、-f、-cl、-br和-i；28、n选自0、1、2、3或4；29、r2b为c(xbh)3；30、r3b为c(xbh)3；31、每个r4b独立地选自c1-c4烷基；和32、每个xbh、ybh和zh独立地选自氕或氘；33、优选地，该制剂可以具有约5至约6的ph，或5至6的ph。在本发明的第九方面的优选实施方案中，药物制剂包含在5ml以下体积内，优选在4ml以下、3ml以下、2.5ml以下、2ml以下、1ml以下或0.5ml以下体积内的用于迷幻辅助疗法的式ib的化合物的有效剂量。为避免疑问，本发明的第八方面的实施方案比照适用于本发明的第九方面。34、从第十方面来看，本发明提供了冻干粉制剂，其包含已被冻干的如本发明的第一方面中所定义的制剂。35、从第十一方面来看，本发明提供了制备冻干粉制剂的方法，包括通过冻干来干燥如本发明的第一方面中所定义的制剂。36、从第十二方面来看，本发明提供了制备含水制剂的方法，包括将如第十方面中所定义的或如第十一方面的方法中所制备的冻干粉制剂混合至水中，以提供包含任选地被取代的二甲基色胺化合物的盐、碱剂、水和任选的与所述盐分开的缓冲剂的制剂，来提供具有约5至约6.5的ph、约10mg/ml以上的以游离碱计的浓度和约250至约350mosm/kg的同渗重摩的制剂。优选地，该制剂可以具有约5至约6的ph，或5至6的ph。37、为避免疑问，本发明的第一方面的实施方案比照适用于本发明的第十、第十一和第十二方面。38、为避免疑问，本发明的每个方面所涉及的实施方案比照适用于本发明的其他方面。39、本发明的另外的方面和实施方案将从以下讨论中显而易见。