用于治疗舍格伦综合征或混合性结缔组织病的T

本披露涉及用于使用tlr7和tlr8拮抗剂治疗舍格伦综合征(sjs)或混合性结缔组织病(mctd)的方法。背景技术：：：1、舍格伦综合征(sjs)是病因不明的全身性自身免疫性疾病，其特征是淋巴样浸润和外分泌腺的逐步破坏(brito-zerón p.等人,(2016)treating the underlyingpathophysiology of primary  syndrome:recent advances and futureprospects[治疗原发性舍格伦综合征的潜在病理生理：最近进展和未来展望].drugs[药物]第1601-1623页)。虽然该疾病主要影响泪腺和唾液腺，但炎症过程可能靶向任何器官，大约15％的患者显示严重的腺外表现(baldini c.等人(2014)primary syndrome as a multi-organ disease:impact of the serological profile on theclinical presentation of the disease in a large cohort of italian patients[作为多器官疾病的原发性舍格伦综合征：血清学概况对于大量意大利患者的疾病临床表现的影响].rheumatology[风湿病学](牛津)第839-44页)。临床表现最常见的主要特征是唾液腺和泪腺的外分泌病变，表现为口腔和眼睛干燥。sjs发生的潜在机制是由于自身反应性b细胞和t细胞导致外分泌腺上皮的破坏(brito-zerón p.等人,(2016)treating theunderlying pathophysiology of primary syndrome:recent advances andfuture prospects[治疗原发性舍格伦综合征的潜在病理生理：最近进展和未来展望].drugs[药物]第1601-1623页)。自身抗体(尤其是针对ro/ssa的抗体)的高流行率甚至在很早的疾病阶段就表明自身反应性b细胞参与了sjs的发病机理(nocturne g.等人,(2018)bcells in the pathogenesis of primary syndrome[原发性舍格伦综合征发病机理中的b细胞].nat rev rheumatol[自然·风湿病学综述]第133-145页)。舍格伦综合征还与恶性肿瘤风险增加有关，其中sjs患者的b细胞淋巴瘤的终生风险提高10倍(baldini等人2014)。在0.3至1/1,000个人中观察到sjs，并且其流行率在全身性自身免疫性疾病中仅次于类风湿性关节炎。该疾病主要影响女性，女性/男性比率为9:1，并且可以发生在任何年龄(qin b,wang j,yang z等人(2015)epidemiology of primary  syndrome:asystematic review and meta-analysis[原发性舍格伦综合征的流行病学：系统性综述和元分析].ann.rheum.dis.[风湿性疾病年鉴]第1983-9页)。sjs对生活质量和生产力具有严重影响，经常是由与该疾病相关联的致残性疲劳引起的(mariette x.等人(2018)primary syndrome[原发性舍格伦综合征].n.engl.j.med.[新英格兰医学杂志]第931-939页)。2、混合性结缔组织病(mctd)于1972年首次被描述为一种疾病综合征，与其他全身性自身免疫性疾病具有重叠特征，与rna酶敏感性可提取核抗原(ena)的抗体相关联(sharp等人(1972)mixed connective tissue disease-an apparently distinct rheumaticdisease syndrome associated with a specific antibody to an extractablenuclear antigen(ena)[混合性结缔组织病-一种与可提取核抗原(ena)的特定抗体相关联的明显不同的风湿性疾病综合征].the american journal of medicine[美国医学杂志],52(2),第148-159页)。患有mctd的患者经常具有sjs中存在的症状；值得注意的是，据报道，42％的患有mctd的患者具有干燥特征(ramos-casals等人(2007)the overlap of syndrome with other systemic autoimmune diseases[舍格伦综合征与其他全身性自身免疫性疾病的重叠].seminars in arthritis and rheumatism[关节炎与风湿病论文集],36(4),第246-255页)。临床表现包括雷诺综合征(raynaud’s syndrome)高发、手肿胀、指端硬化、关节炎、多发性肌炎和间质性肺疾病(venables,(2006)mixedconnective tissue disease[混合性结缔组织病].lupus[狼疮],15(3),第132-137页)。女性与男性的比率为约3:1，并且被诊断患有成年人发作的mctd的平均年龄是在35岁与40岁之间。mctd是罕见的，点流行率低于4例/100,000名成年人(gunarsson等人,(2011)theprevalence and incidence of mixed connective tissue disease:a nationalmulticentre survey of norwegian patients[混合性结缔组织病的流行率和发病率：挪威患者的全国多中心调查].annals of the rheumatic diseases[风湿性疾病年鉴],70(6),第1047-1051页)。目前尚无治愈sjs或mctd的方法。3、toll样受体(tlr)是先天免疫系统的一部分，并且识别保守微生物结构。tlr7和tlr8在核内体中细胞内表达，并且均识别富含鸟苷-尿苷(gu)的单链rna(ssrna)(heil等人,(2004)species-specific recognition of single-stranded rna via toll-likereceptor 7and 8[经由toll样受体7和8对单链rna进行物种特异性识别].science[科学].303(5663)，第1526-1529页)。在若干种自身免疫性疾病(包括sjs和mctd两者)中，tlr7/8在核糖核蛋白(rnp)自身抗原(诸如ro60)以与自身抗体的免疫复合物的形式穿梭到核内体中之后被自身rna激活(bave等人,(2005)activation of the type i interferonsystemin primary syndrome:a possible etiopathogenic mechanism[原发性舍格伦综合征中i型干扰素系统的激活：一种可能的致病机制].arthritis andrheumatism[关节炎与风湿病],52(4),第1185–1195页；junt等人,(2015)translatingnucleic acid-sensing pathways into therapies[将核酸感测途径转化为疗法].natrev immunol[自然综述-免疫学]；15:529-544)。存在针对另一种核糖核蛋白(rnp)u1-rnp的自身抗体是mctd的诊断标准(tani等人,(2014)the diagnosis and classification ofmixed connective tissue disease[混合性结缔组织病的诊断与分类].j autoimmun[自身免疫杂志].48-49:46-9)，并且自身抗体与u1-rnp的免疫复合物导致tlr7的激活(savarese等人(2006)u1 small nuclear ribonucleoprotein immune complexes inducetype i interferon in plasmacytoid dendritic cells through tlr7[u1小核核糖核蛋白免疫复合物通过tlr7诱导浆细胞样树突状细胞中的i型干扰素].blood[血液],107(8),第3229–3234页)，并且tlr8也是如此。4、(s)-n-(4-((5-(1,6-二甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)吗啉-3-甲酰胺(wo 2018/047081)是人tlr7和tlr8的口服生物可利用低分子量(lmw)拮抗剂，并且旨在用于治疗全身性自身免疫性疾病，诸如sjs或mctd，其中病理学被认为是由通过含有rnp自身抗原的免疫复合物过度激活tlr7/8驱动的。5、目前尚无用于sjs或mctd的合格疗法。因此，对于sjs和mctd患者的新治疗选择仍然具有很高的医疗需求。技术实现思路1、本发明提供了一种治疗有需要的受试者的舍格伦综合征或混合性结缔组织病的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的具有式(i)的化合物：2、3、该具有式(i)的化合物还被称为(s)-n-(4-((5-(1,6-二甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)吗啉-3-甲酰胺。本文中的给药量是指具有式(i)的化合物的无水游离碱的量。4、舍格伦综合征5、实施例1a：一种治疗有需要的受试者的舍格伦综合征的方法，所述方法包括向所述受试者施用，例如口服施用具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，剂量为约25mg至约400mg、例如约50mg至约300mg、例如约100mg至约200mg，每天两次，例如约每12小时一次。6、实施例2a：一种治疗有需要的受试者的舍格伦综合征的方法，所述方法包括向所述受试者施用，例如口服施用具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，剂量为约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、或约400mg，每天两次，例如约每12小时一次。7、实施例3a：一种治疗有需要的受试者的舍格伦综合征的方法，所述方法包括向所述受试者施用，例如口服施用具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，剂量为约100mg至约200mg，每天两次，例如约每12小时一次。8、实施例4a：一种治疗有需要的受试者的舍格伦综合征的方法，所述方法包括向所述受试者施用，例如口服施用具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，剂量为约250mg，每天两次，例如约每12小时一次。9、实施例5a：一种治疗有需要的受试者的舍格伦综合征的方法，所述方法包括向所述受试者施用，例如口服施用具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，剂量为约200mg，每天两次，例如约每12小时一次。10、实施例6a：一种治疗有需要的受试者的舍格伦综合征的方法，所述方法包括向所述受试者施用，例如口服施用具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，剂量为约100mg，每天两次，例如约每12小时一次。11、实施例7a：一种治疗有需要的受试者的舍格伦综合征的方法，所述方法包括向所述受试者施用，例如口服施用具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，剂量为约75mg，每天两次，例如约每12小时一次。12、实施例8a：一种治疗有需要的受试者的舍格伦综合征的方法，所述方法包括向所述受试者施用，例如口服施用具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，剂量为约50mg，每天两次，例如约每12小时一次。13、实施例9a：一种治疗有需要的受试者的舍格伦综合征的方法，所述方法包括向所述受试者施用，例如口服施用具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，剂量为约25mg，每天两次，例如约每12小时一次。14、实施例10a：如实施例1a至9a中任一项所述的方法，其中所述受试者，例如患者对于抗可提取核(ena)抗体，例如抗舍格伦综合征相关抗原a(抗ro/ssa)抗体是阳性的，例如血清阳性的。15、实施例11a：如实施例1a至10a中任一项所述的方法，其中所述受试者患有轻度或中度至重度舍格伦综合征。16、实施例12a：具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗有需要的受试者，例如患者的舍格伦综合征的药物中的用途，其中所述具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐根据实施例1a至11a中任一项进行施用。17、实施例13a：一种具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐用于在治疗舍格伦综合征中使用，其中所述具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐根据实施例1a至11a中任一项进行施用。18、混合性结缔组织病19、实施例1b：一种治疗有需要的受试者的混合性结缔组织病的方法，所述方法包括向所述受试者施用，例如口服施用具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，剂量为约25mg至约400mg、例如约50mg至约300mg、例如约100mg至约200mg，每天两次，例如约每12小时一次。20、实施例2b：一种治疗有需要的受试者的混合性结缔组织病的方法，所述方法包括向所述受试者施用，例如口服施用具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，剂量为约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、或约400mg，每天两次，例如约每12小时一次。21、实施例3b：一种治疗有需要的受试者的混合性结缔组织病的方法，所述方法包括向所述受试者施用，例如口服施用具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，剂量为约100mg至约200mg，每天两次，例如约每12小时一次。22、实施例4b：一种治疗有需要的受试者的混合性结缔组织病的方法，所述方法包括向所述受试者施用，例如口服施用具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，剂量为约250mg，每天两次，例如约每12小时一次。23、实施例5b：一种治疗有需要的受试者的混合性结缔组织病的方法，所述方法包括向所述受试者施用，例如口服施用具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，剂量为约200mg，每天两次，例如约每12小时一次。24、实施例6b：一种治疗有需要的受试者的混合性结缔组织病的方法，所述方法包括向所述受试者施用，例如口服施用具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，剂量为约100mg，每天两次，例如约每12小时一次。25、实施例7b：一种治疗有需要的受试者的混合性结缔组织病的方法，所述方法包括向所述受试者施用，例如口服施用具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，剂量为约75mg，每天两次，例如约每12小时一次。26、实施例8b：一种治疗有需要的受试者的混合性结缔组织病的方法，所述方法包括向所述受试者施用，例如口服施用具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，剂量为约50mg，每天两次，例如约每12小时一次。27、实施例9b：一种治疗有需要的受试者的混合性结缔组织病的方法，所述方法包括向所述受试者施用，例如口服施用具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，剂量为约25mg，每天两次，例如约每12小时一次。28、实施例10b：如实施例1b至8b中任一项所述的方法，其中所述受试者，例如患者对于核糖核蛋白(rnp)抗核抗体，例如抗u1-rnp抗体是阳性的，例如血清阳性的。29、实施例11b：具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗有需要的受试者，例如患者的混合性结缔组织病的药物中的用途，其中所述具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐根据实施例1b至10b中任一项进行施用。30、实施例12b：一种具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐用于在治疗混合性结缔组织病中使用，其中所述具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐根据实施例1b至10b中任一项进行施用。当前第1页12当前第1页12