多肽化合物筛选模型、构建方法、应用以及先导

本发明涉及计算机辅助药物发现领域，具体涉及多肽化合物筛选模型、构建方法、应用以及先导化合物的筛选方法。背景技术：1、自由能微扰和热力学积分是比较经典的自由能计算的方法，它们的优点在于理论严格，逻辑清晰，具有普适性。mm/gbsa方法是精度和速度折中的方法，广泛应用于受体-配体结合自由能计算。蛋白-配体(尤其是多肽配体)的绝对自由能计算是一个难度较大的科研难题，即使是目前最精确的方法也很难获得精确结果，因此，当比较两个配体多肽的结合自由能变化时，可通过热力学积分(thermodynamic integration，ti)方法绕过每个配体的绝对自由能计算(δg2或δg3)，直接计算两个分子的自由能变化(δg3-δg2)，而后者又可通过自由能非路径依赖的特点，通过计算δg4-δg1求得。分别在单体水环境和复合物水环境中重复以上步骤即可分别求得δg1和δg4，进而得到相应两个化合物的结合自由能变化δδg。由于δg1或δg4的变化相对较小，更容易获得精确结算结果，因此总体精度更有保障。2、生长激素促分泌素受体(growthhormone secretagogue receptor，ghsr)是一种g蛋白偶联受体。研究表明ghsr在促进饥饿素(ghrelin)的分泌，调节摄食和能量代谢、胃肠运动和分泌、心血管功能等方面发挥重要作用。ghsr的特点是其基础活性高，在没有配体的情况下，其最大容量约为50％。一些自然发生的ghsr突变，如a204e和f279l，会降低受体的基础活性，并被发现与肥胖、糖尿病和身材矮小有关，这使得ghsr成为这些疾病的一个有吸引力的治疗靶点。3、ghsr通过与ghrelin及其他合成激动剂结合，调节多种生理过程。ghrp-6是一种合成肽生长激素促分泌剂，与ghrelin占据相同的ghsr正构配体结合口袋，能够模拟ghrelin，起到有效的提升自身的生长激素分泌，增加食欲，并减少脂肪和增强恢复能力。4、通过计算模拟新分子与靶点ghsr的相互作用，预测新分子化合物的活性，以提高药物开发的成功率。目前，尚未报道通过计算化学模拟的方法来预测ghrp-6类似物与靶点ghsr的相互作用。因此，提供一种计算化学模拟的方法筛选ghsr激动剂，成为了本领域技术人员亟待解决的问题。技术实现思路1、有鉴于此，本发明提供了多肽化合物筛选模型、构建方法、应用以及先导化合物的筛选方法，该方法基于ghrp-6与靶点ghsr相互作用机制，若突变路线为化合物a→化合物b，分析计算相对结合自由能δδg计算与实验相对结合自由能δδg实验(δδg实验＝rt×ln(ec50(b)/ec50(a)))的相关性(ec50是指在特定暴露时间后，能达到50％最大生物效应对应的药物、抗体或者毒素等的浓度)。根据阳性化合物001(relamorelin，ec50：2.134nm)与ghsr作用模式，研究其他结构类似的多肽化合物与ghsr的作用强弱，预测新的待筛选多肽化合物相对于阳性化合物对ghsr的理论ec50值，可发现潜在的高活性的新多肽药物，达到减少实验成本支出，提高先导化合物发现效率的目的。2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：3、第一方面，本发明提供了多肽化合物筛选模型的构建方法，包括如下步骤：4、s1.构建用于计算第一化合物与第二化合物的结合自由能变化δδg计算的电荷参数；5、s2.构建模拟体系计算结合自由能变化δδg计算：6、所述模拟体系包含作为受体的靶蛋白；作为配体的所述第一化合物和/或所述第二化合物；7、基于所述模拟体系，根据s1所得的所述电荷参数，利用分子动力学模拟和自由能计算获得所述第一化合物的结合自由能变化δδg计算；8、s3.测定所述第一化合物对于所述靶蛋白的活性值，获得实验结合自由能变化δδg实验；9、s4.统计分析所述δδg计算与所述δδg实验的相关性，选择相关性最优的所述δδg计算与所述δδg实验的组合用于所述多肽化合物的筛选；10、所述第一化合物包括阳性化合物或第一待筛选化合物；11、所述第二化合物包括第二待筛选化合物；12、所述第一待筛选化合物与所述第二待筛选化合物不相同。13、结合自由能δg通常指蛋白质与配体在结合状态与非结合状态之间的自由能差值，用于预测和优化受体蛋白与配体之间的亲和力，关乎药物活性评估。结合自由能由气相熵(δemm)、溶剂化自由能(δgsolv)和构象熵(-tδs)三部分组成。其中气相熵(δemm)由分子内相互作用(δeint)、静电相互作用(δeelec)和范德华相互作用(δevdw)三部分组成。am1-bcc是一种常用的计算原子电荷的方法，通过am1-bcc方法，可以计算出原子的有效电荷，进而计算出静电能，即δeelec项。但是am1-bcc只能获得单个分子的电荷，对于研究两个化合物之间的原子电荷变化存在缺陷。因此本发明构建了用于计算17个非天然氨基酸多肽化合物(编号001-017)的结合自由能变化(δδg计算)的电荷参数，将该电荷参数应用于优化分子动力学力场，构建包含作为受体的靶蛋白和作为配体的待筛选化合物的模拟体系，通过计算结合自由能得到各个配体的δδg计算，用于化合物的筛选。14、在本发明的一些具体实施方案中，s1包括如下步骤：15、s1-1.获得初始电荷；16、s1-2.确定所述第一化合物与所述第二化合物的共同部分和变化部分；共同部分由所述第一化合物决定；17、即：所述第一化合物的共同部分各原子与所述第二化合物的共同部分各原子的电荷完全一致；18、s1-3.计算获得所述第一化合物与所述第二化合物的变化部分电荷的差值；19、s1-4.将s1-3获得的所述差值均分到所述第二化合物的变化部分的c原子上；20、s1-5.根据所有原子的电荷参数，构建分子动力学模拟体系，获得结合自由能变化δδg计算。21、在本发明的一些具体实施方案中，s1-2中所述第二化合物的共同部分原子的电荷参数根据公式1获得：22、23、其中，代表所述第二化合物共同部分原子a的电荷参数；24、代表由am1-bcc方法获得的初始的所述第一化合物共同部分原子a的电荷参数；和/或25、s1-3中所述第二化合物的变化部分各c原子上的电荷参数根据公式2获得：26、27、其中，代表均分到所述第二化合物变化部分各c原子上的电荷量；代表初始的所述第一化合物变化部分原子i的总电荷量；代表初始的所述第二化合物变化部分原子i的总电荷量；28、代表所述第二化合物变化部分c原子的数量；和/或29、s1-4中所述第二化合物的变化部分c原子的电荷参数根据公式3获得：30、31、其中，代表新的所述第二化合物变化部分c原子的电荷量；32、代表初始的所述第二化合物变化部分c原子的电荷量；33、代表均分到所述第二化合物变化部分各c原子上的电荷量。34、在本发明的一些具体实施方案中，所述结合自由能变化δδg计算采用热力学积分(thermodynamic integration，ti)方法计算获得；和/或35、s3中所述所述活性值包括但不限于ec50值；和/或36、所述多肽化合物包括但不限于非天然氨基酸多肽化合物。37、在本发明的一些具体实施方案中，所述构建方法中：38、待筛选多肽化合物相对阳性化合物的所述结合自由能变化δδg计算等于0时，预测所述待筛选多肽化合物的ec50值与所述阳性化合物的ec50值比值为1；39、待筛选多肽化合物相对阳性化合物的所述结合自由能变化δδg计算小于0时，将所述待筛选多肽化合物作为先导化合物。40、第二方面，本发明还提供了采用所述构建方法构建获得的筛选模型。41、第三方面，本发明还提供了设备，包括装置、计算机可读存储介质或处理器；42、所述装置内置有所述的筛选模型；43、所述计算机可读存储介质包括存储的程序，其中，在所述程序运行时控制所述存储介质所在设备执行所述的构建方法；44、所述处理器用于运行程序，其中，所述程序运行时执行所述的构建方法。45、第四方面，本发明还提供了所述筛选模型或所述产品在多肽药物辅助设计中的应用。46、第五方面，本发明还提供了采用所述筛选模型或所述产品筛选先导化合物的方法，以靶蛋白作为受体，以所述阳性化合物或所述待筛选多肽化合物为配体，利用分子动力学模拟和自由能计算获得结合所述待筛选多肽化合物的结合自由能变化δδg计算；所述待筛选多肽化合物相对所述阳性化合物的所述结合自由能变化δδg计算小于0时，将所述待筛选多肽化合物作为先导化合物。47、在本发明的一些具体实施方案中，所述结合自由能变化δδg计算采用如下步骤获得：48、s1-1.获得初始电荷；49、s1-2.确定第一化合物与第二化合物的共同部分和变化部分；共同部分由所述第一化合物决定；50、即：所述第二化合物的共同部分各原子与所述第一化合物的共同部分各原子的电荷完全一致；51、s1-3.计算获得所述第一化合物与所述第二化合物的变化部分电荷的差值；52、s1-4.将s1-3获得的所述差值均分到所述第二化合物的变化部分的c原子上；53、s1-5.根据所有原子的电荷参数，构建分子动能学模拟体系，获得结合自由能变化δδg计算；54、s1-2中所述第二化合物的共同部分原子的电荷参数根据公式1获得：55、56、其中，代表所述第二化合物共同部分原子a的电荷参数；57、代表由am1-bcc方法获得的初始的所述第一化合物共同部分原子a的电荷参数；和/或58、s1-3中所述第一化合物的变化部分各c原子上的电荷参数根据公式2获得：59、60、其中，代表均分到所述第二化合物变化部分各c原子上的电荷量；代表初始的所述第一化合物变化部分原子i的总电荷量；代表初始的所述第二化合物变化部分原子i的总电荷量；61、代表所述第二化合物变化部分c原子的数量；和/或62、s1-4中所述第二化合物的变化部分c原子的电荷参数根据公式3获得：63、64、其中，代表新的所述第二化合物变化部分c原子的电荷量；65、代表初始的所述第二化合物变化部分c原子的电荷量；代表均分到所述第二化合物变化部分各c原子上的电荷量；66、所述第一化合物包括阳性化合物或第一待筛选化合物；67、所述第二化合物包括第二待筛选化合物；68、所述第一待筛选化合物与所述第二待筛选化合物不相同。69、与现有技术相比，本发明具有以下优势：70、本发明基于ghrp-6与靶点ghsr相互作用机制，借助amber软件包预测新分子与靶点ghsr结合模式，构建用于计算非天然氨基酸多肽化合物001-017的17个化合物之间的结合自由能变化(δδg计算)的电荷参数，基于多种计算结果，统计分析δδg计算与δδg实验的相关性。基于相关性高低，评价算法的准确性，选取相关性最优的组合计算待筛选多肽化合物的相对结合自由能δδg计算。比较待筛选多肽化合物与阳性化合物的δδg计算，当待筛选多肽化合物的相对阳性化合物的结合自由能变化δδg计算小于0时，将其作为先导化合物。ti计算对多肽与蛋白结合自由能变化具有较高的精度，基于该方法，为多肽药物设计提供了思路，并对后续实验提供理论指导，减少实验成本，提高先导化合物的发现效率。