羟喜树碱在制备诱发细胞焦亡的制剂中的应用

本发明属于生物医药，具体涉及羟喜树碱在制备诱发细胞焦亡的制剂中的应用。背景技术：1、细胞焦亡（pyroptosis）是一种新的程序性细胞死亡方式，其特征是依赖于半胱天冬酶-1（caspase-1），并伴有大量促炎症因子的释放。2、gasdermins （gsdm）是最近表征的蛋白质家族，由六个旁系同源基因编码：gsdma、gsdmb、gsdmc、gsdmd、gsdme（也称为 dfna5）和 dfnb59（也称为 pejvakin）。 gsdm的蛋白水解裂解释放出n端（nt）片段，该片段可以在膜中组装形成孔隙（已验证该家族的大多数，但不是全部）。gsdm孔可以破坏细胞膜的完整性，引发炎症性细胞死亡，其中细胞内容物（包括炎性细胞因子）被释放到细胞外空间，并可导致气泡的产生，而这些气泡比凋亡气泡大得多。因此，我们将gsdm介导的细胞死亡称为焦亡，最典型的细胞焦亡途径是由免疫前哨细胞和粘膜以及皮肤屏障处的一些上皮细胞炎症小体激活下游的gsdmd诱导的。3、焦亡可以引起一些代谢性的疾病，包括糖尿病，痛风，高血糖高渗综合征等。焦亡也可以引起一些神经系统相关疾病，包括阿尔茨海默病（ad）、帕金森病（pd）、肌萎缩性侧索硬化（als）、亨廷顿病（hd）、多发性硬化、中风和创伤性脑损伤，都有细胞焦亡参与其中的证据报道。同时也发现细胞焦亡能促进动脉粥样硬化、心衰、高血压等各种心血管疾病发展。4、然而，焦亡也是一种肿瘤抑制机制，焦亡的肿瘤细胞释放炎性因子到微环境中，起到促进肿瘤免疫的作用。在许多例子中已经证明了诱导肿瘤焦亡的潜在治疗作用。5、同样，焦亡可以治疗多种感染性疾病，特别是gsdmd，对细菌细胞膜脂质心磷脂的亲和力使其能够结合、透化和杀死胞质溶胶或吞噬体中的细菌。gsdmd 已被证明可以介导半胱天冬酶11依赖性防御鼠伤寒沙门氏菌（ s. typhimurium）和流产布鲁氏菌（ brucella  abortus）。同样有研究证实gsdmd缺陷使小鼠容易受到弗朗西斯菌（ francisella  novicida）感染。另外，gsdmd可使用典型和非典型途径预防伯克霍尔德氏菌（ burkholderia  pseudomallei） 。 6、羟喜树碱（hydroxycamptothecin）为从珙桐科落叶植物喜树的种子或根皮中提取出的一种生物碱，cas号为19685-09-7，分子结构如式i 所示。7、式i8、目前，羟喜树碱被用于治疗胃癌、肝癌、头颈癌及白血病等。比如，公开号为cn1654039a的发明申请、公开号为cn102988366a的发明申请。9、目前没有相关专利文献及临床疾病报道羟喜树碱在鼠伤寒沙门氏菌、流产布鲁氏菌、弗朗西斯菌、伯克霍尔德氏菌等感染性病菌上的应用。技术实现思路1、本技术经实验研究发现，羟喜树碱可以激活gsdmd的表达上调从而诱发焦亡。2、本技术首先提供了羟喜树碱在制备诱发细胞焦亡的制剂中的应用。3、优选的，细胞为肿瘤细胞或细菌。4、所述肿瘤细胞为以下至少一种肿瘤来源的细胞：肺癌、黑色素瘤、头颈部癌症、肝癌、脑癌、结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、淋巴癌、胃癌、食道癌、肾癌、前列腺癌、胰腺癌、白血病。5、所述细菌为以下至少一种：鼠伤寒沙门氏菌、流产布鲁氏菌、弗朗西斯菌、伯克霍尔德氏菌、大肠杆菌、橙色醋杆菌、鲍曼不动杆菌、以色列放线菌、辐射土壤杆菌、根癌土壤杆菌、茎状偶氮根瘤菌、棕色固氮菌、炭疽芽孢杆菌、短芽孢杆菌、蜡状芽孢杆菌、梭形芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、蕈状芽孢杆菌、嗜热脂肪芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、脆弱拟杆菌、牙龈拟杆菌、嗜蜜胺拟杆菌、支气管败血性博德特氏菌、百日咳博德特氏菌、羊布鲁氏菌、猪布鲁氏菌、鼻疽布鲁氏菌、类鼻疽布鲁氏菌、洋葱布鲁氏菌、肉芽肿念珠菌、结肠弯曲杆菌、胎儿弯曲杆菌、空肠弯曲杆菌、幽门螺旋杆菌、白喉棒状杆菌、梭形棒状杆菌、阴沟肠杆菌、鸟肠球菌、耐久肠球菌、粪肠球菌、鸡肠球菌、马肠球菌、具核梭杆菌、阴道加德纳菌、杜克雷嗜血杆菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、百日咳嗜血杆菌、阴道嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、乳酸乳球菌、嗜肺军团菌、单核细胞增多性李斯特菌、甲烷杆菌、多杀巴斯德氏菌、土拉氏巴斯德氏菌、消化链球菌、牙龈卟啉单胞菌、铜绿假单胞菌、放射形根瘤菌、普氏立克次体、鹦鹉热立克次体、奎他立克次体、立克次氏立克次体、沙眼立克次体、汉氏罗克次氏体、奎他罗克次氏体、齿龋罗氏体、肠炎沙门氏菌、粘质沙雷氏菌、痢疾志贺氏菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、禽链球菌、牛链球菌、仓鼠链球菌、面部链球菌、粪链球菌、铁链球菌、鸡链球菌、乳酸链球菌、缓和链球菌、缓症链球菌、变形链球菌、口腔链球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、鼠链球菌、唾液链球菌、血链球菌、远缘链球菌、苍白密螺旋体、齿垢密螺旋体、霍乱弧菌、副溶血弧菌、创伤弧菌、沃尔巴克氏菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、鼠疫耶尔森氏菌、假结核耶尔森氏菌。6、本发明又提供了羟喜树碱在制备广谱性治疗感染性疾病的药物中的应用。7、优选的，所述感染性疾病为细菌性感染引起的疾病。8、更优选的，所述感染性疾病为以下至少一种细菌感染引起的疾病：鼠伤寒沙门氏菌、流产布鲁氏菌、弗朗西斯菌、伯克霍尔德氏菌、大肠杆菌、橙色醋杆菌、鲍曼不动杆菌、以色列放线菌、辐射土壤杆菌、根癌土壤杆菌、茎状偶氮根瘤菌、棕色固氮菌、嗜吞噬细胞无浆体、边缘无浆体、炭疽芽孢杆菌、短芽孢杆菌、蜡状芽孢杆菌、梭形芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、蕈状芽孢杆菌、嗜热脂肪芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、脆弱拟杆菌、牙龈拟杆菌、嗜蜜胺拟杆菌、巴通体、汉氏巴通体、五加巴通体、支气管败血性博德特氏菌、百日咳博德特氏菌、伯氏疏螺旋体、羊布鲁氏菌、猪布鲁氏菌、鼻疽布鲁氏菌、类鼻疽布鲁氏菌、洋葱布鲁氏菌复杂的、肉芽肿念珠菌、结肠弯曲杆菌、胎儿弯曲杆菌、空肠弯曲杆菌、幽门螺旋杆菌、白喉棒状杆菌、梭形棒状杆菌、布氏柯克斯体、恰菲埃里希体、阴沟肠杆菌、鸟肠球菌、耐久肠球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、鸡肠球菌、马肠球菌、具核梭杆菌、阴道加德纳菌、杜克雷嗜血杆菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、百日咳嗜血杆菌、阴道嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、乳酸乳球菌、嗜肺军团菌、单核细胞增多性李斯特菌、甲烷杆菌多杀巴斯德氏菌、土拉氏巴斯德氏菌消化链球菌、牙龈卟啉单胞菌、铜绿假单胞菌、放射形根瘤菌、普氏立克次体、鹦鹉热立克次体、奎他立克次体、立克次氏立克次体、沙眼立克次体、汉氏罗克次氏体、奎他罗克次氏体、齿龋罗氏体、肠炎沙门氏菌、粘质沙雷氏菌、痢疾志贺氏菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌禽链球菌、牛链球菌、仓鼠链球菌、面部链球菌、粪链球菌、铁链球菌、鸡链球菌、乳酸链球菌、缓和链球菌、缓症链球菌、变形链球菌、口腔链球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、鼠链球菌、唾液链球菌、血链球菌、远缘链球菌、苍白密螺旋体、齿垢密螺旋体、霍乱弧菌、逗号弧菌、副溶血弧菌、创伤弧菌、沃尔巴克氏菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、鼠疫耶尔森氏菌、假结核耶尔森氏菌。9、更优选的，所述感染性疾病为以下至少一种：肺炎、结核病、脑膜炎、腹泻疾病、败血症、李斯特菌病、胃肠炎、出血性结肠炎、溶血性尿毒症综合征、莱姆病、胃和十二指肠溃疡、人埃立克体病、假膜性结肠炎、霍乱、沙门氏菌病、猫抓热、坏死性筋膜炎、链球菌中毒性休克综合征、耳部感染、呼吸道感染、尿路感染、皮肤和软组织感染、甲床感染、伤口感染、败血症、医院获得性心内膜炎。10、本技术研究发现，羟喜树碱可激活gsdmd蛋白表达上调诱发焦亡，所以，羟喜树碱可以用于制备诱发细胞焦亡的制剂。11、更进一步，羟喜树碱可以通过诱发焦亡来实现广谱性治疗感染性疾病，能够用于制备广谱性治疗感染性疾病的药物。