Neddylation抑制剂在促进成骨细胞分化中的新用途

本发明涉及医药，具体地涉及一种促进成骨细胞分化的物质在制备通过促进成骨细胞分化治疗骨质疏松症的产品中的应用。背景技术：1、骨质疏松症是一种全身性骨骼疾病，是以单位体积内骨组织量减少为特点的代谢性骨病变。调查显示，我国50-60岁的妇女约30％患绝经后骨质疏松症，60岁以上妇女的患病率约为30％-50％，老年男性的骨质疏松症患病率约20％-30％。骨质疏松症早期通常没有明显的临床表现，如果不引起重视，随着病情的进展可导致疼痛、脊柱变形和骨折等情况，致残致死率高，严重影响患者生活质量。2、骨质疏松症的发生原因是骨形成和骨丢失之间动态平衡的失调，成骨细胞促进骨骼形成，破骨细胞破坏旧骨骼。随着年龄的增长，人体成骨细胞的活性越来越差，破骨细胞作用占据上风，导致骨形成少于骨丢失而引发骨量减少。3、因此，目前骨质疏松药物主要是骨吸收抑制药(如双磷酸盐类药物、雌激素类药物等)或骨形成促进药(如甲状旁腺激素pth、雄激素以及同化激素类药物)。由于骨质疏松症需要进行长期治疗，靶向治疗药物已经成为骨质疏松症治疗领域的研究热点，靶向药物主要是针对骨转换调控通路中的关键分子，抑制骨吸收或促进骨形成，增加骨密度和骨强度，降低骨折风险。但目前市场上已有的骨质疏松靶向药物依旧存在问题，如opg/rankl/rank通路是调节破骨细胞分化与活性最重要的信号通路，靶向rankl的药物狄诺塞麦(denosumab)，虽然是强有效的骨吸收抑制剂，但停药后作用会明显减弱，因此新型抗骨质疏松药物亟待研发。技术实现思路1、本发明的目的在于提供拟素化修饰(neddylation)抑制剂在制备用于促进成骨细胞分化的药物中的新用途。2、在一些实施方式中，所述neddylation抑制剂通过促进成骨细胞分化预防和/或治疗骨质疏松症。3、在一些实施方式中，所述neddylation抑制剂选自nae抑制剂。4、在一些实施方式中，所述neddylation抑制剂选自mln4924、tas4464、flavokawaina和/或flavokawain b。在一些具体实施方式中，所述neddylation抑制剂为mln4924。5、在一些实施方式中，所述neddylation抑制剂提高每单位体积组织中的骨体积、提高骨小梁数量、降低骨小梁分离度、提高矿化结节形成和/或提高钙结节的产生。6、在一些实施方式中，所述个体为人或非人哺乳动物。7、在一些实施方式中，所述个体为小鼠。8、在一些实施方式中，所述neddylation抑制剂下调成骨细胞和/或成骨细胞前体细胞smurf1基因的表达。9、在一些实施方式中，所述neddylation抑制剂上调成骨细胞和/或成骨细胞前体细胞runx2基因的表达。本公开的发明人发现，所述neddylation抑制剂可以通过介导smurf1/runx2的调节，促进成骨细胞分化，从而为骨质疏松的治疗提供了新的思路。10、在一些实施方式中，所述neddylation抑制剂促进成骨细胞矿化结节的产生。11、在一些实施方式中，所述neddylation抑制剂促进干细胞向成骨细胞分化。12、在一些实施方式中，所述neddylation抑制剂与其他治疗骨质疏松症的药物联合使用。13、在一些实施方式中，所述其他治疗骨质疏松症的药物包括但不限于：双膦酸盐类抗骨吸收药物、降钙素类抗骨吸收药物、雌激素类抗骨吸收药物、维生素d或维生素k2等中的一种或多种。14、在一些实施方式中，所述药物还包括药学上可接受的载体。15、在一些实施方式中，所述药物的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液、水针剂、粉针剂、粉冻干粉针剂、喷雾剂、栓剂或滴丸。16、在一些实施方式中，所述药物的给药途径包括口服给药、注射给药、静脉滴注给药、舌下给药、喷雾吸入或直肠给药。17、本发明的另一方面提供了促进成骨细胞分化的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的neddylation抑制剂。18、在一些实施方式中，所述neddylation抑制剂选自nae抑制剂。19、在一些实施方式中，所述neddylation抑制剂选自mln4924、tas4464、flavokawaina和/或flavokawain b。在一些具体实施方式中，所述neddylation抑制剂为mln4924。20、在一些实施方式中，所述neddylation抑制剂提高受试者每单位体积组织中的骨体积、提高受试者骨小梁数量和/或降低受试者骨小梁分离度。21、在一些实施方式中，所述neddylation抑制剂提高受试者矿化结节形成和/或提高受试者钙结节的产生。22、在一些实施方式中，所述个体为人或非人哺乳动物。23、在一些实施方式中，所述个体为小鼠。24、在一些实施方式中，所述neddylation抑制剂下调成骨细胞和/或成骨细胞前体细胞smurf1基因的表达。25、在一些实施方式中，所述neddylation抑制剂上调成骨细胞和/或成骨细胞前体细胞runx2基因的表达。26、本公开的发明人发现，所述neddylation抑制剂可以通过介导smurf1/runx2的调节，促进成骨细胞分化，从而为骨质疏松的治疗提供了新的思路。27、在一些实施方式中，所述neddylation抑制剂促进成骨细胞矿化结节的产生。28、在一些实施方式中，所述neddylation抑制剂促进干细胞向成骨细胞分化。29、在一些实施方式中，所述neddylation抑制剂与其他治疗骨质疏松症的药物联合使用。30、在一些实施方式中，所述其他治疗骨质疏松症的药物包括但不限于：双膦酸盐类抗骨吸收药物、降钙素类抗骨吸收药物、雌激素类抗骨吸收药物、维生素d或维生素k2等中的一种或多种。31、在一些实施方式中，所述药物还包括药学上可接受的载体。32、在一些实施方式中，所述药物的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液、水针剂、粉针剂、粉冻干粉针剂、喷雾剂、栓剂或滴丸。33、在一些实施方式中，所述药物的给药途径包括口服给药、注射给药、静脉滴注给药、舌下给药、喷雾吸入或直肠给药。34、在一些实施方式中，所述方法可以通过促进成骨细胞分化用于预防和/或治疗骨质疏松症。技术特征：1.拟素化修饰(neddylation)抑制剂在制备用于促进成骨细胞分化的药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述neddylation抑制剂通过促进成骨细胞分化预防和/或治疗骨质疏松症。3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述neddylation抑制剂选自nae抑制剂。4.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其特征在于，所述neddylation抑制剂选自mln4924、tas4464、flavokawain a和/或flavokawain b，优选为mln4924。5.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于，所述neddylation抑制剂提高每单位体积组织中的骨体积、提高骨小梁数量、降低骨小梁分离度、提高矿化结节形成和/或提高钙结节的产生。6.根据权利要求1-5中任一项所述的用途，其特征在于，所述neddylation抑制剂抑制成骨细胞和/或成骨细胞前体细胞smurf1基因的表达。7.根据权利要求1-6中任一项所述的用途，其特征在于，所述neddylation抑制剂促进成骨细胞和/或成骨细胞前体细胞runx2基因的表达。8.根据权利要求1-7中任一项所述的用途，其特征在于，所述neddylation抑制剂促进成骨细胞矿化结节的产生。9.根据权利要求1-8中任一项所述的用途，其特征在于，所述neddylation抑制剂与其他治疗骨质疏松症的药物联合使用；10.根据权利要求1-9中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的载体，技术总结本公开提供了Neddylation抑制剂在促进成骨细胞分化中的新用途，进而通过促进成骨细胞分化来预防/治疗骨质疏松症。技术研发人员：谢萍,吕迎琪,谭雅文,王超凡,刘炜霄受保护的技术使用者：首都医科大学技术研发日：技术公布日：2024/8/16