卡非佐米的稳定即用稀释组合物的制作方法

本发明涉及处于即用稀释的溶液和浓缩物形式的卡非佐米或其药学上可接受的衍生物的室温稳定的注射用制剂。此外，本发明涉及用于治疗患有复发性多发性骨髓瘤或难治性多发性骨髓瘤的患者的方法，所述方法包括施用复溶的即用稀释的溶液的方法，包括将组分1和组分2进行混合以得到复溶的即用稀释的溶液，其中组分1在室温下储存至少六个月时是稳定的。背景技术：1、卡非佐米是选择性蛋白酶体抑制剂，显示出用于治疗多发性骨髓瘤。卡非佐米是四肽环氧酮蛋白酶体抑制剂，其不可逆地与20s蛋白酶体的含n端苏氨酸活性位点、26s蛋白酶内的蛋白水解核心颗粒结合。2、卡非佐米在商业上以名称销售，装在含有10mg、30mg和60mg活性组分的单剂量小瓶中。除冻干卡非佐米外，各小瓶还含有用于调节ph的氢氧化钠、柠檬酸和磺丁基醚β-环糊精。3、与可商购得到的制剂相关的问题是冻干产品的复溶复杂且繁琐。复溶过程很复杂，该过程包括通过将注射用无菌水缓慢注射穿过塞子来无菌地使每个小瓶复溶，将水引导到小瓶的内壁上以确保更少的泡沫形成。如果出现泡沫，必须等待泡沫沉降并消退，直至溶液变得澄清。此外，在复溶产品中，在施用前目视检查溶液非常重要，并且必须丢弃看起来有任何变色或颗粒物质的复溶溶液。此外，众所周知，如果泡沫过多可能会导致效力损失。4、已努力获得改进的卡非佐米组合物。例如，已开发了取代的环糊精添加剂来提高卡非佐米的溶解度。5、由于卡非佐米对降解敏感，开发具有成本效益的室温稳定卡非佐米注射剂非常具有挑战性。对于改善的卡非佐米制剂，仍然需要具有改善的制造简易性、施用方式和随时间的稳定性，尤其是在室温下储存时的稳定性。技术实现思路1、本发明的一个目的是提供包含卡非佐米或其药学上可接受的衍生物的室温稳定的即用稀释的注射用制剂。2、本发明的另一个目的是提供通过施用室温稳定的即用稀释的注射用制剂来治疗患有多发性骨髓瘤的患者的方法，所述注射用制剂包含卡非佐米或其药学上可接受的衍生物。3、此外，本发明的目的是提供用于治疗患有复发性多发性骨髓瘤或难治性多发性骨髓瘤的患者的方法，所述方法包括施用复溶的即用稀释溶液的方法，包括将组分1和组分2进行混合以形成复溶的即用稀释的溶液，然后用输注介质稀释复溶的即用稀释的溶液；其中，组分1为卡非佐米或其药学上可接受的盐的室温稳定的即用稀释的肠胃外制剂；并且组分2为酸化剂。4、在本发明的一个方面中，提供了室温稳定的卡非佐米制剂，所述制剂在25℃和60％的相对湿度下储存时在至少6个月的时间段内是稳定的。5、在本发明的一个方面中，提供了室温稳定的卡非佐米制剂，所述制剂在25℃和60％的相对湿度下储存时在至少6个月的时间段内是稳定的；其中，在6个月的储存时间段内的总杂质选自于由以下所组成的组：不超过6％、不超过5％、不超过4％、不超过3％、不超过2％、不超过1.5％、不超过1％、不超过0.5％、不超过0.4％、不超过0.3％。技术特征：1.一种具有组分1和组分2的注射用试剂盒，其中，所述组分1包括卡非佐米或其药学上可接受的盐、一种或多种溶剂以及可选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自抗氧化剂、缓冲液、防腐剂和表面活性剂，其中，所述组分1中的卡非佐米或其药学上可接受的盐的浓度为约60mg/ml，并且当在25℃和60％的相对湿度下储存时在6个月的储存后，包含不超过6％的总杂质；并且所述组分2为酸化剂的溶液，具有约1至约2的ph。2.根据权利要求1所述的注射用试剂盒，其中，组分2具有处于选自9:1至1:9的比例的乙醇和水。3.根据权利要求2所述的注射用试剂盒，其中，组分2具有约20％v/v至60％v/v的水含量。4.根据权利要求1所述的注射用试剂盒，其中，所述组分1和所述组分2的混合产生复溶的即用稀释的溶液，所述溶液包含浓度为约40mg/ml的卡非佐米或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求1所述的注射用试剂盒，其中，当在25℃和60％的相对湿度下储存时在6个月的储存后，即用稀释的注射用组合物不包含超过选自于由如下所组成的组中的总杂质：5％、4％、3％、2％、1.5％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％或0.3％。6.根据权利要求4所述的注射用试剂盒，其中，所述复溶的即用稀释的溶液具有不小于10％的水含量。7.一种具有组分1和组分2的注射用试剂盒，其中，所述组分1包括卡非佐米或其药学上可接受的盐、以及溶剂，所述组分1具有浓度为约60mg/ml的卡非佐米或其药学上可接受的盐，并且当在室温和60％的rh下储存时在6个月的储存期期间不具有超过6％的杂质；并且所述组分2为酸化剂的溶液，具有约1至约2的ph；其中，所述组分1和所述组分2的混合产生复溶的即用稀释的溶液，所述溶液包含浓度为40mg/ml的卡非佐米或其药学上可接受的盐，并且其中复溶的即用稀释的注射用组合物在用最终输注介质进行的单步稀释中提供剂量为15mg至200mg的卡非佐米或其药学上可接受的盐，以用于向患者施用期望的浓度。8.根据权利要求7所述的注射用试剂盒，其中，复溶的即用稀释的溶液具有不小于10％的水含量。9.一种具有组分1和组分2的注射用试剂盒，其中，所述组分1包括卡非佐米或其药学上可接受的盐、以及溶剂，所述组分1具有浓度为约60mg/ml的卡非佐米或其药学上可接受的盐，并且当在25℃和60％的相对湿度下储存时在6个月的储存期期间不具有超过6％的杂质；并且所述组分2为酸化剂的溶液，具有1至2的ph；其中，所述组分1和所述组分2的混合产生复溶的即用稀释的溶液，所述溶液包含浓度为约40mg/ml的卡非佐米或其药学上可接受的盐，将所述溶液进一步用溶血潜能不超过10％的输注介质稀释。10.根据权利要求9所述的注射用试剂盒，其中，所述输注介质选自盐水注射剂、注射用无菌水或右旋糖注射剂。11.根据权利要求10所述的注射用试剂盒，其中，所述输注介质为5％右旋糖注射剂。12.根据权利要求9所述的注射用试剂盒，其中，在混合期望体积的复溶的即用稀释的溶液后，最终输注介质的ph为约2至约3.5。13.根据权利要求9所述的注射用试剂盒，其中，在混合期望体积的复溶的即用稀释的溶液后，最终输注介质的渗透压为约0.400osmol/kg至约1osmol/kg。14.根据权利要求9所述的注射用试剂盒，其中，待与输注介质混合的复溶的即用稀释的注射用溶液的体积选自0.5ml、1ml、1.25ml、1.5ml、2ml、2.5ml、3ml。15.根据权利要求10所述的注射用试剂盒，其中，输注介质的体积选自约50ml至约100ml。16.根据权利要求10所述的注射用试剂盒，其中，在用复溶的即用稀释的组合物稀释后，施用至患者的输注介质的溶血潜能选自于由如下所组成的组：不超过9％、不超过8％、不超过7％、不超过6％、不超过5％、不超过4％、不超过3％、不超过2％或不超过1％。17.一种治疗患有复发性多发性骨髓瘤或难治性多发性骨髓瘤的患者的方法，所述方法包括提供具有组分1和组分2的注射用试剂盒，其中，所述组分1包括卡非佐米或其药学上可接受的盐、以及溶剂，所述组分1具有浓度为约60mg/ml的卡非佐米或其药学上可接受的盐，并且当在室温和60％的rh下储存时在6个月的储存期期间不具有超过6％的杂质；并且所述组分2为酸化剂的溶液，具有1至2的ph；其中所述方法包括将所述组分1和所述组分2混合以得到复溶的即用稀释的溶液，所述溶液包含浓度为40mg/ml的卡非佐米或其药学上可接受的盐，具有不小于10％的水含量。18.一种治疗患有复发性多发性骨髓瘤或难治性多发性骨髓瘤的患者的方法，所述方法包括提供具有组分1和组分2的注射用试剂盒，其中，所述组分1包括卡非佐米或其药学上可接受的盐、以及溶剂，所述组分1具有浓度为约60mg/ml的卡非佐米或其药学上可接受的盐，并且当在室温和60％的rh下储存时在6个月的储存期期间不具有超过6％的杂质；并且所述组分2为酸化剂的溶液，具有1至2的ph；其中所述方法包括将所述组分1和所述组分2混合以得到复溶的即用稀释的溶液，所述溶液包含浓度为40mg/ml的卡非佐米或其药学上可接受的盐，并且其中复溶的即用稀释的注射用组合物在用最终输注介质进行的单步稀释中提供剂量为15mg至200mg的卡非佐米或其药学上可接受的盐，以用于向患者施用。19.一种治疗患有复发性多发性骨髓瘤或难治性多发性骨髓瘤的患者的方法，所述方法包括提供具有组分1和组分2的注射用试剂盒，其中，所述组分1包括卡非佐米或其药学上可接受的盐、以及溶剂，所述组分1具有浓度为约60mg/ml的卡非佐米或其药学上可接受的盐，并且当在25℃和60％的相对湿度下储存时在6个月的储存期期间不具有超过6％的杂质；并且所述组分2为酸化剂的溶液，具有1至2的ph；其中所述方法包括将所述组分1和所述组分2混合以得到复溶的即用稀释的溶液，所述溶液包含浓度为约40mg/ml的卡非佐米或其药学上可接受的盐，将所述溶液进一步用溶血潜能不超过10％的输注介质稀释。20.一种即用稀释的注射用药物组合物，所述组合物包含卡非佐米或其药学上可接受的盐、以及溶剂；其中所述组合物具有浓度为约60mg/ml的卡非佐米或其药学上可接受的盐，并且当在25℃和60％的相对湿度下储存时在6个月的储存后包含不超过0.5％的总杂质。21.根据权利要求20所述的组合物，其中，当在25℃和60％的相对湿度下储存时在6个月的储存后，所形成的总杂质选自不超过0.4％或不超过0.3％。技术总结本发明涉及处于无溶血潜能的即用稀释的溶液和浓缩物形式的、卡非佐米或其药学上可接受的衍生物的室温稳定的注射用制剂。此外，本发明还涉及通过施用此类组合物治疗患有复发性多发性骨髓瘤或难治性多发性骨髓瘤的患者的方法。技术研发人员：帕拉斯·拉斯克拉尔·瓦萨纳尼,桑迪普·帕雷什巴·梅塔受保护的技术使用者：卡希夫生物科学有限公司技术研发日：技术公布日：2024/8/16