Sestrin-MAPK复合物抑制剂的制作方法

本发明涉及sestrin-mapk复合物(smac)的抑制剂，在此也被称为smac的破坏剂(即“dos”)，并且具体地，尽管不是排他地，涉及smac的环状多肽(dos)抑制剂。本发明还涉及这些dos化合物在治疗、预防或改善传染病(病毒、细菌和原生生物)和与年龄相关的病症，诸如癌症和神经退行性障碍，中的用途。本发明特别涉及治疗与衰老或由t细胞介导的免疫系统应答受损相关或由它们引起的病症。本发明还扩展到包含所述dos化合物的药物组合物以及制备此类dos化合物的方法。背景技术：1、全球人口结构正在向老龄化转变，预计到2050年，老龄人口将超过20亿(lutz等，2008)。健康老龄化面临的一个挑战是免疫衰老，这使老年人患癌症、神经退行性疾病和传染病的风险增加，传染病包括流感和其他危及生命的疫情，诸如最近的冠状病毒大流行(akbar等，2016；dorshkind等，2009)。尽管疫苗接种是在年轻人中建立免疫力的高效方法，但任何疫苗接种策略在老年人和免疫功能低下者中的有效性都严重受损，导致住院人数增加及高的发病率和死亡率(goronzy和weyand，2013；levin，2012；yousefzadeh等，2021)。目前，缺乏在老年人中恢复长期持续的免疫保护的策略，尤其是旨在恢复免疫系统活力和阻止感染在接种疫苗的个体中传播的方法。因此，迫切需要实施新的策略，以提高老龄化期间的生活质量。2、在衰老过程中表现出衰老特征的免疫细胞增加(weng等，2009)。事实上，在老年人中，超过50％的免疫细胞是衰老的。随着t细胞逐渐衰老，共刺激受体cd27和cd28相继丧失。早期cd4+t细胞为cd27+cd28+，中期cd4+t细胞为cd27-cd28+，衰老cd4+t细胞群体为cd27-cd28-(lanna等，2014)。3、被称为sestrin的应激分子在人类中由sesn1、sesn2和sesn3基因编码。sestrin在t细胞中积累，结合并激活amp响应性蛋白激酶(ampk)(lanna等，2017)。ampk是一种异三聚体蛋白，由催化性α亚基、调节性β和γ亚基组成，这些亚基响应于细胞内amp/atp比率增加而被激活。反过来，ampk的激活通过自身磷酸化协调全局(erk、jnk、p38)丝裂原活化蛋白激酶(mapk)的激活(参见图1)。4、已已查明mapk的三个主要亚群，包括细胞外调节蛋白激酶(erk)、c-jun n-端激酶(jnk)和p38(johnson和lapadat，2002)。mapk信号转导酶参与哺乳动物生理学的多个方面，包括衰老、老化和代谢。例如，如图1中所示，jnk抑制tcr-cd28信号传导，p38抑制端粒酶活性，erk增加dna损伤，所有这些都有助于衰老过程中衰老t细胞的积累(lanna等，2017)。5、本发明人先前已表明，sestrin-mapk(smac)这种免疫抑制蛋白的大复合物，在衰老过程中在免疫细胞(例如t细胞)中积累，导致衰老性功能障碍状态(lanna等，natureimmunology，2014和2017；wo/2018/100410)。因此，本发明人已经假设，通过靶向和抑制sestrin，sestrin依赖性smac激活可以被破坏，从而预防、延迟或逆转免疫衰老。6、目前，还没有已知的药物能够主动靶向和抑制smac。尽管已提出了某些实验方法，诸如连续施用mtor抑制剂，以对抗老年人的免疫衰老并提高疫苗接种的效力，但这些方法仅显示出适度效果(mannick等，2014)。例如，此类方法在接种疫苗后抗体滴度的增加未超过20％(mannick等，2014)。此外，这些方法伴有高成本和具有挑战性的依从性，因为在疫苗接种方案开始之前，它们必须每天施用持续八周(mannick等，2014)。使用抗衰老药物的其他实验性方法远非理想，因为杀死衰老的免疫细胞以实现活力恢复可能由于年龄进行性胸腺退化而导致严重的免疫缺陷(carpenter等，2021)。此外，由于sestrin缺乏酶活性并且没有明显的催化结构域用于靶向这一事实，用小分子抑制剂靶向sestrin以阻止smac活化被进一步复杂化(budanov等，2010)。7、因此，对可以直接靶向并阻止sestrin依赖性smac激活和免疫衰老，从而在衰老过程中恢复免疫力的改进的疗法，存在着极大需求。技术实现思路1、如实施例中所述，本发明人已产生了新的smac抑制剂，其被命名为dos化合物(smac的破坏剂)。这些dos化合物是(在大多数实施方案中)五聚体环状肽，其通过直接靶向sestrin进行蛋白酶体降解，而以纳摩尔量抑制smac。令人惊讶的是，本发明人观察到在存在和不存在疫苗的情况下，这些新型dos化合物都可以通过单剂量提供长期免疫保护，后者是最出乎意料的。当与要么需要用疫苗预先给药(免疫接种前几周)(mtorc1抑制剂)(mannick等，2014)、要么需要确定记忆免疫应答出现的时间(ampk激活剂)(pearce等，2009)的mtorc1抑制剂或ampk激活剂相比时，这是特别有利的。dos化合物尽管不诱导细胞死亡，但能够重编程衰老的免疫系统，使其有效地“恢复活力”。有利的是，能够恢复衰老细胞的活力而不是杀死它们，将在老年人中保持免疫力，并有可能进一步延长人类寿命。2、因此，根据本发明的第一方面，提供了一种环状多肽、其衍生物或类似物，其包含源自sestrin的氨基酸序列或其截短体，或由源自sestrin的氨基酸序列或其截短体组成。3、sestrin是应激诱导的代谢蛋白，人表达三种sestrin蛋白，即sestrin1、sestrin2和sestrin 3(lee等，2013)。每种所述sestrin蛋白分别由基因sesn1、sesn2和sesn3编码。4、因此，在一个实施方案中，所述环状多肽、其衍生物或类似物包含源自sestrin 1的氨基酸序列或其截短体，或由源自sestrin 1的氨基酸序列或其截短体组成。5、人sestrin 1的一种亚型的蛋白质序列(gen bank：27244)长度为492个氨基酸，并且在此被提供为如下所示的seq id no：1：6、7、人sestrin 1的另一种亚型的蛋白质序列(gen bank：27244)长度为551个氨基酸，并且在此被提供为如下所示的seq id no：2：8、9、人sestrin 1的另一种亚型的蛋白质序列(gen bank：27244)长度为426个氨基酸，并且在此被提供为如下所示的seq id no：3：10、11、因此，优选地所述环状多肽、其衍生物或类似物包含源自sestrin 1的氨基酸序列或其截短体，或由源自sestrin 1的氨基酸序列或其截短体组成，其中所述sestrin 1具有基本上如seq id no：1、2或3中所示的氨基酸序列或其变体或片段。12、可选地，在另一个实施方案中，所述环状多肽、其衍生物或类似物包含源自sestrin 2的氨基酸序列或其截短体，或由源自sestrin 2的氨基酸序列或其截短体组成。13、sestrin 2的一种亚型的蛋白质序列(gen bank：83667)长度为480个氨基酸，并且在此被提供为如下所示的seq id no：4：14、15、因此，优选地，所述环状多肽、其衍生物或类似物包含源自sestrin 2的氨基酸序列或其截短体，或由源自sestrin 2的氨基酸序列或其截短体组成，其中所述sestrin 2具有基本上如seq id no：4中所示的氨基酸序列或其变体或片段。16、可选地，在另一个实施方案中，所述环状多肽、其衍生物或类似物包含源自sestrin 3的氨基酸序列或其截短体，或由源自sestrin 3的氨基酸序列或其截短体组成。17、人sestrin 3的一种亚型的蛋白质序列(gen bank：143686)长度为492个氨基酸，并且在此被提供为如下所示的seq id no：5：18、19、人sestrin 3的另一个实施方案的蛋白质序列(gen bank：143686)长度为321个氨基酸，并且在此被提供为如下所示的seq id no：6：20、21、人sestrin 3的另一个实施方案的蛋白质序列(gen bank：143686)长度为353个氨基酸，并且在此被提供为如下所示的seq id no：7：22、23、因此，优选地，所述环状多肽、其衍生物或类似物包含源自sestrin 3的氨基酸序列或其截短体，或由源自sestrin 3的氨基酸序列或其截短体组成，其中所述sestrin 3具有基本上如seq id no：5、6或7中所示的氨基酸序列或其变体或片段。24、然而，优选地，所述环状多肽、其衍生物或类似物包含源自sestrin 2的氨基酸序列或其截短体，或由源自sestrin 2的氨基酸序列或其截短体组成。25、环状多肽是其n-端和c-端本身通过肽键连接在一起形成氨基酸环形链的肽链(joo，2012)，并且迄今为止尚未开发出包含源自sestrin 1、2或3中的任一者(优选为sestrin 2)的氨基酸序列或其截短体的环状肽。26、术语“其衍生物或类似物”可以指其中氨基酸残基被具有相似的侧链或肽骨架性质的残基(无论是天然氨基酸、非天然氨基酸还是氨基酸模拟物)取代的多肽。此外，此类肽的末端可以被具有与乙酰基或酰胺基类似的性质的n-和/或c-端保护基团保护。27、根据本发明的多肽的衍生物和类似物也可以包括那些增加所述肽的体内半衰期的衍生物和类似物。例如，本发明的肽的衍生物或类似物可以包括所述肽的类肽和逆向类肽衍生物、所述肽的肽-类肽杂合体和d-氨基酸衍生物。类肽或多n-取代的甘氨酸是一类肽模拟物，其侧链附连到肽骨架的氮原子，而不是如它们在氨基酸中附连到α-碳。本发明的肽的类肽衍生物可以根据肽的结构知识容易地设计。28、逆向类肽(其中所有氨基酸以相反的顺序被类肽残基取代)也是符合本发明的适合的衍生物。与肽或含有一个类肽残基的类肽-肽杂合体相比，逆向类肽预计以相反的方向结合在配体结合沟中。结果，所述类肽残基的侧链能够指向与原始肽中的侧链相同的方向。肽的d-氨基酸衍生物(而不是l-氨基酸)减少了蛋白酶对肽的不必要分解。术语“源自”可以是指一种氨基酸序列，其是存在于sestrin 1、2或3(优选为sestrin 2)及其部分中或形成它们的氨基酸序列的衍生物或修饰。29、术语“其截短体”可以是指通过去除氨基酸而减小尺寸的源自sestrin1、2或3(优选为sestrin 2)的环状多肽。氨基酸的减少可以通过在环化成本发明的环状多肽之前从所述肽的c-和/或n-端去除残基来实现，也可以通过在环化之前从所述肽的核心内删除一个或多个氨基酸来实现。30、优选地，所述环状多肽是纯化和/或分离的，即它不是在自然界中发现的，并且甚至更优选为如后文所述从头合成的。31、已显示，sestrin 2(seq id no：4)的前160个氨基酸残基被认为参与sestrin-ampk相互作用(budanov和karin，2008)。因此，优选地所述环状多肽、其衍生物或类似物包含源自形成sestrin 2的前160个氨基酸的氨基酸序列或其截短体，或由源自形成sestrin2的前160个氨基酸的氨基酸序列或其截短体组成，优选地其中sestrin 2包含基本上如seqid no：4中所示的氨基酸序列或其变体或片段。32、可选地，在另一个实施方案中，优选地所述环状多肽、其衍生物或类似物包含源自形成sestrin 1的前160个氨基酸的氨基酸序列或其截短体，或由源自形成sestrin 1的前160个氨基酸的氨基酸序列或其截短体组成，优选地其中sestrin 1包含基本上如seq idno：1、2或3中所示的氨基酸序列或其变体或片段。33、可选地，在另一个实施方案中，优选地所述环状多肽、其衍生物或类似物包含源自形成sestrin 3的前160个氨基酸的氨基酸序列或其截短体，或由源自形成sestrin 3的前160个氨基酸的氨基酸序列或其截短体组成，优选地其中sestrin 3包含基本上如seq idno：5、6或7中所示的氨基酸序列或其变体或片段。最优选地，其中sestrin 3包含基本上如seq idno：5中所示的氨基酸序列。34、正如在实施例中讨论并如图27中所示的，本发明人发现所述dos化合物可能结合在sestrin 2的结构域a中，在与结构域b和c的界面处，重要的是远离双天冬氨酸(d406/d407)gator/mtorc1调节位点(kim等人，2015)。事实上，发现在t细胞中生物素化的化合物与smac结合，但不与gator/mtorc1复合物的元素结合(图8d)。因此，优选地所述环状多肽、其衍生物或类似物被配置为与sestrin 2的结构域a结合。甚至更优选地，所述环状多肽、其衍生物或类似物被配置为与sestrin 2的结构域a结合，并且在sestrin的结构域b和结构域c的界面处结合。优选地，所述环状多肽、其衍生物或类似物被配置为远离(即不结合到)sestrin 2的双天冬氨酸(d406/d407)gator/mtorc1调节位点结合。35、此外，预计所述dos化合物也将结合在sestrin 1和3的结构域a中。因此，优选地所述环状多肽、其衍生物或类似物被配置为与sestrin 1和/或sestrin 3的结构域a结合。甚至更优选地，所述环状多肽、其衍生物或类似物被配置为与sestrin 1和/或sestrin 3的结构域a结合，并且在sestrin 1和/或sestrin 3的结构域b和结构域c的界面处结合。优选地，所述环状多肽、其衍生物或类似物被配置为远离(即不结合到)sestrin 1和/或sestrin 3的gator/mtorc1调节位点结合。还应注意的是，sestrin1和sestrin 3中的调节位点可能不一定相同，特别是在sestrin 3中，因为发现其与gator的相互作用是组成性的(例如对亮氨酸剥夺不敏感)(wolfson等，2016)。36、优选地，所述环状多肽、其衍生物或类似物包含2至20个氨基酸残基、更优选地2至15个氨基酸残基、更优选地2至10个氨基酸残基、甚至更优选地2至7个氨基酸残基，或者由2至20个氨基酸残基、更优选地2至15个氨基酸残基、更优选地2至10个氨基酸残基、甚至更优选地2至7个氨基酸残基组成。优选地，所述环状多肽、其衍生物或类似物包含3至20个氨基酸残基、更优选地3至15个氨基酸残基、更优选地3至10个氨基酸残基、甚至更优选地3至7个氨基酸残基，或者由3至20个氨基酸残基、更优选地3至15个氨基酸残基、更优选地3至10个氨基酸残基、甚至更优选地3至7个氨基酸残基组成。优选地，所述环状多肽、其衍生物或类似物包含4至20个氨基酸残基、更优选地4至15个氨基酸残基、更优选地4至10个氨基酸残基、甚至更优选地4至7个氨基酸残基，或者由4至20个氨基酸残基、更优选地4至15个氨基酸残基、更优选地4至10个氨基酸残基、甚至更优选地4至7个氨基酸残基组成。37、优选地，所述环状多肽、其衍生物或类似物包含2至15个氨基酸残基、更优选地3至9个氨基酸残基、更优选地3至8个氨基酸残基、甚至更优选地4至7个氨基酸残基，或由2至15个氨基酸残基、更优选地3至9个氨基酸残基、更优选地3至8个氨基酸残基、甚至更优选地4至7个氨基酸残基组成。38、最优选地，所述环状多肽、其衍生物或类似物包含5个氨基酸残基或由5个氨基酸残基组成。39、在一个实施方案中，所述环状多肽、其衍生物或类似物包含如下所示的seq idno：8至84中的任一者中所示的氨基酸序列，或由如下所示的seq id no：8至84中的任一者中所示的氨基酸序列组成：40、41、42、因此，根据本发明的优选的环状多肽、其衍生物或类似物包含基本上如seq idno：8至84中的任一者中所示的氨基酸序列或其功能性变体或片段，或由基本上如seq idno：8至84中的任一者中所示的氨基酸序列或其功能性变体或片段组成。所述第一方面的肽在本文中被称为dos化合物，即smac的破坏剂。43、如图30和图31中所示，所述环状多肽可以被称为dosalt，即具有在突变(blast)搜索后在同一位置的在sestrin 1/3和sestrin 2之间保守的氨基酸残基的环状多肽。可选地，所述环状多肽可以被称为dossel，即不具有在blast搜索后在同一位置的在sestrin 1/3和sestrin 2之间保守的氨基酸残基的环状多肽。值得注意的是，在优选进行选择性抑制的情况下，可能需要缺乏必需基序的选择性化合物。例如，seq id no：167(dossel3***，rgggs)可能是用于癫痫的最优选的选择性抑制剂，癫痫是其中sestrin3在疾病发病机制中发挥作用的病症(johnson等，2015)。44、可选地，如图32和33中所示，所述环状多肽可以被称为dossim，即其中blast搜索在不同位置中已查明同源性(化学相似性)区域。此外，还注意到存在两种类型的共有序列；在第一种中所述序列在任两个sestrin之间重叠和/或具有化学相似性，并且它们在这里被称为doscon(图34和图35)；在第二种类型中，所述序列在所有三个sestrin之间完全重叠。这些序列被表示为dossupercon(图36)。45、因此，在另一个实施方案中，根据本发明的环状多肽、其衍生物或类似物包含基本上如seq id no：58、59、63、65、86、87、92、94至97、107、113、114、116至119、121至124、126、130、133、148、150、154、155、159至162、170至172、174、179、187、190、196至199或202中的任一者中所示的氨基酸序列或其功能性变体或片段，或由基本上如seq id no：58、59、63、65、86、87、92、94至97、107、113、114、116至119、121至124、126、130、133、148、150、154、155、159至162、170至172、174、179、187、190、196至199或202中的任一者中所示的氨基酸序列或其功能性变体或片段组成。这些环状肽被称为dosalt环状多肽。46、可选地，在又一个实施方案中，根据本发明的环状多肽、其衍生物或类似物包含基本上如seq id no：58至60、62至65、71至73、88至91、93、98至112、115、120、125、127至129、131、132、134至147、149、151至153、156至158、163至169、173、175、176、180至186、188、189、191至195、200、201或203至205中的任一者中所示的氨基酸序列或其功能性变体或片段，或由基本上如seq id no：58至60、62至65、71至73、88至91、93、98至112、115、120、125、127至129、131、132、134至147、149、151至153、156至158、163至169、173、175、176、180至186、188、189、191至195、200、201或203至205中的任一者中所示的氨基酸序列或其功能性变体或片段组成。这些环状肽被称为dossel状多肽。47、可选地，在又一个实施方案中，根据本发明的环状多肽、其衍生物或类似物包含基本上如seq id no：89至91、97、176、180或206至234中的任一者中所示的氨基酸序列或其功能性变体或片段，或由基本上如seq id no：89至91、97、176、180或206至234中的任一者中所示的氨基酸序列或其功能性变体或片段组成。这些环状肽被称为dossim环状多肽。48、可选地，在又一个实施方案中，根据本发明的环状多肽、其衍生物或类似物包含基本上如seq id no：54、56、57、177、178、235至269中的任一者中所示的氨基酸序列或其功能性变体或片段，或由基本上如seq id no：54、56、57、177、178、235至269中的任一者中所示的氨基酸序列或其功能性变体或片段组成。这些环状肽被称为doscon环状多肽。49、可选地，在又一个实施方案中，根据本发明的环状多肽、其衍生物或类似物包含基本上如seq id no：58、59、62至65、107中的任一者中所示的氨基酸序列或其功能性变体或片段，或由基本上如seq id no：58、59、62至65、107中的任一者中所示的氨基酸序列或其功能性变体或片段组成。这些环状肽被称为dossupercon环状多肽。50、本领域技术人员众所周知，氨基酸可以采取l-形式或d-形式。因此，在一个实施方案中，所述环状多肽、其衍生物或类似物仅由l-氨基酸组成。因此，应当理解，在该实施方案中，本发明的环状多肽是l-对映异构体。可选地，在另一个实施方案中，所述环状多肽、其衍生物或类似物仅由d-氨基酸组成。因此，在该实施方案中，本发明的环状多肽是d-对映异构体。可选地，在另一个实施方案中，所述环状多肽、其衍生物或类似物包括d-和l-氨基酸两者。给予本发明的环状多肽的名称指示了它们是d-还是l-对映异构体，例如dos46l(seq idno：22)是l-对映异构体，而dos46d是d-对映异构体。51、最优选的环状多肽、其衍生物或类似物包含基本上如seq id no：22中所示的氨基酸序列或其功能性变体或片段，或由它们组成。甚至更优选地，所述环状多肽、其衍生物或类似物包含l-对映异构体或由基本上如seq id no：22中所示的l-氨基酸序列组成。这种肽在此被称为dos46l。52、另一种优选的环状多肽、其衍生物或类似物包含基本上如seq id no：77中所示的氨基酸序列或其功能性变体或片段，或由基本上如seq idno：77中所示的氨基酸序列或其功能性变体或片段组成。甚至更优选地，所述环状多肽、其衍生物或类似物包含d-对映异构体或由基本上如seq id no：77中所示的d-氨基酸序列组成。这种肽在此被称为dos144d。53、另一种优选的环状多肽、其衍生物或类似物包含基本上如seq id no：47中所示的氨基酸序列或其功能性变体或片段，或由它们组成。甚至更优选地，所述环状多肽、其衍生物或类似物包含l-对映异构体或由基本上如seq id no：47中所示的l-氨基酸序列组成。这种肽在此被称为dos104l。54、应当理解，在此描述的任何多肽或肽都可以使用本领域技术人员公知的标准肽合成方法从头合成，并且因此可以随后用于在此描述的任何治疗应用中。因此，任何所述肽都可以通过在在此提供的序列的相邻氨基酸之间形成肽键，以逐渐增加到完整序列长度来制备，即提供第一个氨基酸，将第二个氨基酸附连到其上，以此类推，直到所需的肽长度。因此，不需要从完整的sestrin 1、2或3序列(优选为sestrin 2)或其更短的截短体开始，并通过从n-和/或c-端去除氨基酸来减小多肽的长度，直至达到所需的肽长度。事实上，为了速度、方便和成本的目的，优选地使用从头肽合成方法来产生所述多肽或其生物活性变体或片段。一旦多肽或肽被合成，它们就可以进行环化。55、应当理解，由seq id no：8至84表示的任何序列都可以容易地被环化以形成所述第一方面的环状多肽或衍生物或类似物。例如，肽的环化可以通过侧链到侧链、头到侧链，尾到侧链或头到尾(c-端到n-端)或骨架到骨架环化技术来实现。在一个优选实施方案中，头到尾环化是制备所述环状多肽的优选方法。所述环状多肽可以使用经典溶液(液体)相线性肽环化或基于树脂(固体)的环化来合成。在这个实施方案中，所述多肽使用环化切割方法来制备，其中在逐步线性肽合成后通过环化来合成所述环状多肽。这种方法的一个优点是不需要锚定侧链，使所述方法更加通用。优选地，在使用之前，可以通过maldi-tof ms分析得到的环状肽样品。56、在优选实施方案中，环化通过酰胺键来实现。或者，环化可以通过酯键或二硫键来实现。57、因此，在第二方面中，提供了一种环状多肽、其衍生物或类似物，其包含选自seqid no：8-84中任一者的氨基酸序列或由所述序列组成。58、正如实施例中所述，本发明人显示源自sestrin 2的dos化合物(例如dos46l)(即所述第一方面的多肽)结合并抑制sestrin 1和sestrin 3蛋白以及smac复合物中的sestrin 2(图8d)。事实上，本发明人发现，某些所述dos化合物在所有三种sestrin蛋白(sestrin 1、sestrin 2和sestrin3)之间是保守的或具有同源性，这预计将保持相同的结合/抑制特性。这些化合物被称为泛抑制剂。然而，本发明人还发现，某些所述dos化合物仅能够特异性结合或抑制sestrin的一种或两种亚型，即它们是选择性抑制剂。59、然而，应该考虑的是，直接结合并不是dos sestrin抑制功能的先决条件。例如，dos46l在体外不直接与重组sestrin 3结合，但在具有整个smac的真实细胞(最优选为t细胞)中，它在与sestrin 3的复合物中被发现，导致在smac复合物破坏后的泛sestrin抑制(图8b-d)。60、因此，在一个实施方案中，所述环状多肽、其衍生物或类似物可以结合和/或抑制sestrin 1、sestrin 2和sestrin 3。在这个实施方案中，所述环状多肽、其衍生物或类似物是sestrin 1、sestrin 2和sestrin 3的抑制剂(或拮抗剂)。可选地，在另一个实施方案中，所述环状多肽、其衍生物或类似物可以选择性地结合和/或抑制sestrin 1、sestrin 2和/或sestrin 3。在这个实施方案中，所述环状多肽、其衍生物或类似物是sestrin 1、sestrin2和/或sestrin 3的选择性抑制剂。61、在另一个实施方案中，所述环状多肽、其衍生物或类似物可能不结合和/或抑制sestrin 2，并且选择性地结合和/或者抑制sestrin 1和/或sestrin3。在这个实施方案中，所述环状多肽、其衍生物或类似物是sestrin 1和/或sestrin 3的选择性抑制剂。62、在另一个实施方案中，所述环状多肽、其衍生物或类似物可能不结合和/或抑制sestrin 3，并且选择性地结合和/或者抑制sestrin 1和/或sestrin2。在这个实施方案中，所述环状多肽、其衍生物或类似物是sestrin 1和/或sestrin 2的选择性抑制剂。63、在另一个实施方案中，所述环状多肽、其衍生物或类似物可能不结合和/或抑制sestrin 1，并且选择性地结合和/或者抑制sestrin 2和/或sestrin3。在这个实施方案中，所述环状多肽、其衍生物或类似物是sestrin 2和/或sestrin 3的选择性抑制剂。64、在一个实施方案中，所述环状多肽、其衍生物或类似物是sestrin 1的选择性抑制剂，其中所述sestrin 1具有基本上如seq id no：1、2或3中所示的氨基酸序列或其变体或片段。65、优选地，在这个实施方案中，所述环状多肽、其衍生物或类似物是sestrin 1的选择性抑制剂，并包含基本上如seq id no：58至60、62、64、88至91、93、98至112、115、120、125、127至129、131、132或134至147中所示的氨基酸序列，或由基本上如seq id no：58至60、62、64、88至91、93、98至112、115、120、125、127至129、131、132或134至147中所示的氨基酸序列组成。甚至更优选地，sestrin 1的选择性抑制剂可以在图30中找到，被显示为dossel*。例如，seq id no：138是sestrin 1的选择性dos抑制剂。序列是plplh。66、在另一个实施方案中，所述环状多肽、其衍生物或类似物是sestrin 3的选择性抑制剂，其中所述sestrin 3具有基本上如seq id no：5、6或7中所示的氨基酸序列或其变体或片段。67、优选地，在这个实施方案中，所述环状多肽、其衍生物或类似物是sestrin 3的选择性抑制剂，并包含基本上如seq id no：47、58或77、62至65、71至73、149、151至153、156至158、163至169、173、175、176、180至186、188、189、191至195、200、201,或203至205中所示的氨基酸序列，或由基本上如seq id no：47、58或77、62至65、71至73、149、151至153、156至158、163至169、173、175、176、180至186、188、189、191至195、200、201,或203至205中所示的氨基酸序列组成。甚至更优选地，sestrin 3的选择性抑制剂可以在图31中找到，被显示为dossel***。例如，seq id no：167是sestrin 3的选择性dos抑制剂。序列是rgggs。68、本发明人生成了如图26中所示的通式。69、式(i)70、71、因此，优选地，本发明的环状多肽、其衍生物或类似物包含式(i)的环化形式或由其组成。72、应当理解，式(i)的r基团最优选地选自专业技术人员熟知的标准氨基酸。因此，式(i)的r基团可以选自下述氨基酸中的任一者：丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸和/或酪氨酸。此外，观察到所述通式中的任何氨基酸可以被本领域技术人员已知的非天然变体取代的可能性。73、为避免疑义，可以使用但不限制的非天然氨基酸包括：2-氨基己二酸、3-氨基己二酸、β-丙氨酸、β-氨基丙酸、2-氨基丁酸、4-氨基丁酸、哌啶酸、6-氨基己酸、2-氨基庚酸、2-氨基异丁酸、3-氨基异丁酸、2-氨基庚二酸、2,4-二氨基丁酸、锁链素、2,2-二氨基庚二酸、2.3-二氨基丙酸、n-乙基甘氨酸、n-乙基天冬酰胺、羟赖氨酸、别羟基赖氨酸、3-羟基脯氨酸、4-羟基脯氨酸、异锁链素、别异亮氨酸、n-甲基甘氨酸、肌氨酸、n-甲基异亮氨酸、6-n-甲基赖氨酸、n-甲基缬氨酸、正缬氨酸、正亮氨酸、鸟氨酸。74、在一个实施方案中，所述包含式(i)或由式(i)组成的环状多肽、其衍生物或类似物包含但不限于下述基团的结合或偶联：75、(i)末端nh2和cooh基团(即肽结合)；76、(ii)nh2和nh2基团(即肼结合)；77、(iii)nh2和conh2基团(即伯酰胺结合)；78、(iv)n＝nh和nh2基团(即肼结合)；79、(v)nh2和oh基团(即羟胺结合)；80、(vi)nh2和sh基团(即硫醇-羟胺结合)；81、(vii)nh2和sr基团(即氢硫化物结合)；82、(viii)cooh和conh2基团(即酰胺结合)；83、(ix)cooh和cooh基团(即二羧酸结合)；84、(x)cooh和n＝nh基团(即羧基-胺基结合)；85、(xi)cooh和oh基团(即羟基羧基结合)；86、(xii)cooh和sh基团(即硫醇结合)；87、(xiii)cooh和sr基团(即硫醇结合)；88、(xiv)n＝nh和conh2基团(即胺基结合)；89、(xv)n＝nh和oh基团(即n-羟胺结合)；90、(xvi)conh2和conh2基团(即二酰胺结合)；91、(xvii)conh2和sr基团(即s-酰胺结合)；92、(xviii)sr和oh基团(即羟基-硫醇结合)；93、(xix)sr和nh基团(即硫醇胺结合)；94、(xx)nh2和nh基团(即肼结合)；95、(xxi)cooh和nh基团(即氨基-丙酸结合)；96、(xxii)sh和oh基团(即亲水性结合)；97、(xxiii)sh和nh基团(即氨基-硫醇结合)；98、(xxiv)oh和nh基团(即羟胺结合)；99、(xxv)oh和oh基团(即羟基结合)；100、(xxvi)conh2和oh基团(即羟基酰胺结合)；101、(xxvii)sh和sh基团(即二硫醇结合)；102、(xxviii)conh2和nh基团(即羟基酰胺结合)；或103、(xxix)nh和nh基团(即二铵结合)，104、以产生所述环状多肽、其衍生物或类似物。105、上述任何不同于头到尾nh2-cooh环化的结合都可以发生在所述分子的任何点处，以产生dosalt(具有在blast搜索后在相同位置的sestrin1/3和sestrin 2之间保守的氨基酸残基的环状多肽)、dossel(不具有在blast搜索后在相同位置的sestrin 1/3和sestrin 2之间保守的氨基酸残基的环状多肽)和dossim(其中blast搜索已查明在不同位置中的同源性例如化学相似性区域)。最优选地，环化不应破坏所述序列中的必需氨基酸。为避免疑义，这里的必需是指在blast搜索后在至少一个其他sestrin蛋白中保守的氨基酸。还注意到，由于在进化和/或选择性剪接过程中发生的移码，在所述蛋白质的不同位置中存在有在任何sestrin之间至少3个氨基酸的保守基序(不一定在五聚体序列中连续)。为避免疑义，所述保守基序也应被认为是必需的。例如，dos46l的保守基序是fip，而dos144d的保守基序是wl-g。比较dos46l与dos144d，本发明人发现dos46l中的头(a)到尾(v)环化需要末端非必需的a和v(头部处的丙氨酸和尾部处的缬氨酸)，从而比dos144d中的头到尾环化产生更好的结果，在dos144d中头(e)到尾(g)环化破坏了必需的氨基酸(g，尾部处的甘氨酸)(图3)。这一结果表明了针对非必需氨基酸的环化与必需氨基酸相比的优势。106、在一个实施方案中，所述环状多肽、其衍生物或类似物包含在此被提供为如下所示的seq id no：85的共有或频现序列，或由所述序列组成：107、x1x2x3x4x5108、[seq id no：85]109、其中x1、x2、x3、x4或x5是任何氨基酸残基。在一个实施方案中，x1、x2、x3、x4或x5可以是非极性和中性氨基酸，即a、g、i、l、m、f、p或v。110、在另一个实施方案中，x1、x2、x3、x4或x5可以是极性和中性氨基酸，即c、s、t、y、n或q。111、在另一个实施方案中，x1、x2、x3、x4或x5可以是极性和碱性氨基酸，即h、k或r。112、在另一个实施方案中，x1、x2、x3、x4或x5可以是极性和酸性氨基酸，即d或e。113、优选地，x1是a、p、h、l、r、m、d、f、v、i、e、n、y、s、q或t；114、x2是y、a、l、r、m、f、k、v、e、i、d、s、q、n、w或t；115、x3是l、a、s、r、m、d、e、k、f、t、q、c、v、p、i或n；116、x4是l、a、e、s、k、d、v、i、f、q、h、c、t、p、n、r或y；和/或117、x5是l、r、a、e、s、k、i、p、d、f、h、y、c、t、n、q、v、g或m。118、因此，在一个实施方案中，所述环状多肽、其衍生物或类似物包含seq id no：85中所示的氨基酸序列或其变体或片段，或由seq id no：85中所示的氨基酸序列或其变体或片段组成。119、优选地在seq id no：85中，x1是a、p、h、l、r、m或d。优选地，x2是y、a、l或r。优选地，x3是l、a、s或r。优选地，x4是l、a或e。优选地，x5是l、r、a或e。优选地，环化不应发生在所述共有位置内的氨基酸处。在所述共有位置内的两个或更多个氨基酸之间发生环化的情况下，可以使用基于软件的比对来确定要选择哪个氨基酸进行环化，使得应该优选较少频现的氨基酸。120、除了所述共有或频现序列之外，还注意到存在如上所指出的保守基序(共有)，最优选为至少3个氨基酸(不一定是连续的)的保守基序，其在至少两个sestrin蛋白中是保守的，并解释了靶向后的泛sestrin抑制。这与它们在蛋白质中的确切位置无关(例如它们可能存在于蛋白质中的任何地方，尽管在前160个氨基酸中最为有利)，这可能是由于蛋白质进化和/或选择性剪接导致的移码的结果。因此，这些基序在基于计算机的搜索中并不明显，但当dos序列从位置1开始向前移码时(例如以一个氨基酸的进度)，它们就会显现出来。如上所述，例如，这种移码使本发明人能够发现在他们优选的两种dos化合物dos46l和dos144d中存在fip和wl-g基序，所述基于分别存在于sestrin 1、sestrin 3或两者中。121、因此，优选地，环化发生在对sestrin功能不是必需的氨基酸残基处。例如，对sestrin功能不是必需的氨基酸残基可以是那些在三种sestrin中的任一者中或在其整个蛋白质的任何保守基序中不保守的氨基酸残基。122、在另一个实施方案中，考虑sestrin 2与sestrin 1之间的比对(图28)，所述多肽、其衍生物或类似物的环化发生在sestrin 2(seq id no：4)的第4、9、10、15、16、19、20、21、24、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、39、40、41、46、50、56、61、63、65、66、67、71、73、84、91、94、96、99、103、108、109、110、131、134、147、185、204、217、220、226、228、230、233、234、236、237、238、239、240、241、244、249、251、252、255、256、272、273、274、277、284、292、298、299、301、303、304、306、309、310、311、313、314、319、331、333、334、343、359、369、431、442或467位氨基酸残基处，和/或sestrin 1(seq id no：1)的第1-68、72、77、78、79、84、85、88、89、90、93、95、96、97、98、99、100、102、103、104、109、113、119、124、126、128、129、130、131、135、137、148、155、158、160、163、167、172、173、174、195、198、211、249、268、281、284、290、292、294、297、298、300至312、315、319、320、321、323、325、326、329、330、346、347、350、357、365、371、372、374、376、378、381、382、383、385、386、391、403、405、414、430、440、502、513或538位氨基酸残基处。123、在另一个实施方案中，考虑sestrin 2与sestrin 3之间的比对(图29)，所述多肽、其衍生物或类似物的环化发生在sestrin 2(seq id no：4)的第1、2、4、5、10、11、14至29、34、35、36、39、40、41、50、56、59、61、63、66、69、70、71、81、87、91、94、96、99、103、108、109、110、131、134、142、143、147、151、180、192、204、217、220、222、224、226、228、230、231、233、234、239、240、241、243、244、245、246、249、251、255、256、272、273、277、289、299、301、302、303、306、307、310、313、314、320、331、333、334、357、359、369、380、342或367位氨基酸残基处，和/或sestrin 3(seq id no：5)的第1至14、16、17、22、23、30、31、32、35、36、37、46、52、55、57、59、62、65、66、67、77、83、87、90、92、95、99、104、105、106、127、130、138、138、143、147、176、188、200、213、216、218、220、222、224、226、227、229、230、232、234、235、236、237、238、239、243、244、245、247、248、249、250、253、255、259、260、276、280、292、302、304、305、308、309、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、325、326、332、343、345、346、369、371、381、392、454或479位氨基酸残基处。124、优选地，所述环状多肽、其衍生物或类似物靶向免疫细胞中的sestrin。更优选地，所述环状多肽、其衍生物或类似物靶向b细胞、自然杀伤(nk)细胞和/或t细胞(t淋巴细胞)中的sestrin。甚至更优选地，所述环状多肽、其衍生物或类似物靶向cd4+和/或cd8+t细胞中的sestrin。甚至更优选地，所述环状多肽、其衍生物或类似物靶向cd4+cd27+cd28+细胞和/或cd4+cd27-cd28+细胞中的sestrin。最优选地，所述环状多肽、其衍生物或类似物靶向cd4+cd27-cd28-t细胞(即衰老t细胞)中的sestrin。125、优选地，所述环状多肽、其衍生物或类似物诱导或恢复细胞因子的产生。例如，优选地，所述环状多肽、其衍生物或类似物诱导或恢复ifnγ、tnfα、il-10和/或il-4的产生。优选地，所述环状多肽、其衍生物或类似物诱导或恢复免疫细胞、甚至更优选地t细胞中的细胞因子产生。最优选地，所述t细胞是衰老t细胞。126、优选地，所述环状多肽、其衍生物或类似物预防或逆转免疫衰老。127、免疫衰老是由衰老自然引起的免疫系统的逐渐退化(montecino-rodriguez等，2013)。免疫衰老影响宿主对感染的响应能力和长期免疫记忆的形成(尤其是通过接种疫苗获得的)(goronzy和weyand，2013)。免疫衰老被认为是老年人中发病和/或死亡频率增加的主要贡献因素。免疫衰老由衰老淋巴细胞、特别是衰老t细胞的年龄依赖性积累引发，这些细胞具有端粒变短、内源性dna损伤、缺乏端粒酶活性或端粒从抗原呈递细胞向t细胞转移的丧失，正如本发明人最近发现的(lanna(group)，2020)，以及由sestrin表达提高引起的对抗原刺激的响应性的丧失。如图23中所示，所述化合物可以恢复端粒从抗原呈递细胞向t细胞的转移，从而导致获得端粒的t细胞中的端粒延长。因此，优选地，根据本发明的环状多肽、其衍生物或类似物结合并抑制sestrin，从而预防免疫衰老。128、优选地，所述环状多肽、其衍生物或类似物被配置成使免疫系统恢复活力。129、“使免疫系统恢复活力”可以意味着恢复免疫细胞、特别是t细胞对抗原刺激的响应性。此外，使免疫系统恢复活力可以意味着恢复免疫细胞中的端粒长度和/或转移和/或端粒酶活性。使免疫系统恢复活力还可以意味着恢复免疫细胞、优选为t细胞中的抗原特异性增殖和/或细胞因子产生。此外，恢复活力可以意味着恢复b细胞和/或cd8+t细胞的抗原特异性抗体产生和/或自然杀伤细胞扩增。130、如实施例中所述，本发明人已经产生了本发明的新型环状多肽、衍生物或类似物(即dos化合物)，其可以在衰老过程中通过单剂量恢复免疫力。例如，本发明人已发现，在老年小鼠中单次注射他们的环状肽(dos)恢复了抗病毒应答，因此令人惊讶地证明了可以将dos添加到下一代疫苗制剂中。此外，发明人已经表明，所述dos化合物减少了衰老t细胞，同时增加了干细胞样(stem-like)长寿记忆t细胞的水平(gattinoni等，2009，2011)。因此，所述化合物可用于诱导细胞中的干细胞样状态或增加细胞的干细胞性，包括用于移植的骨髓驻留细胞(copelan，2006)。所述dos化合物还在dos治疗后提高了细胞因子例如ifnγ、tnfα和il-10的水平，并因此可用于预防、改善或治疗许多与年龄相关的疾病，或者它们如图25中所示以抗原特异性方式充当免疫刺激剂。131、因此，在本发明的第三方面中，提供了根据所述第一或第二方面的环状多肽、其衍生物或类似物，其用于疗法中。132、在本发明的第四方面中，提供了一种编码根据所述第一或第二方面的环状多肽、其衍生物或类似物的核酸，其用于疗法中。133、所述核酸分子可以是分离的或纯化的核酸序列。所述核酸序列可能是dna序列。所述核酸分子可以包含合成的dna。所述核酸分子可以包含cdna。所述核酸可能与异源启动子可操作地连接。所述编码环状多肽、其衍生物或类似物的核酸序列可以并入到基因构建体中，用于治疗或出于克隆目的。134、因此，在一个优选实施方案中，所述编码环状多肽、其衍生物或类似物的核酸分子是基因构建体。更优选地，所述核酸分子或基因构建体被提供在重组载体中。135、本发明的基因构建体可以采取表达盒的形式，其可以适合于在宿主细胞中表达所述编码的环状多肽、其衍生物或类似物。可以将所述基因构建体引入到宿主细胞中，而不将其并入到载体中。例如，可以将可能是核酸分子的基因构建体并入到脂质体或病毒颗粒内。或者，可以通过适合的手段例如直接内吞摄取，将纯化的核酸分子(例如无组蛋白dna或裸露的dna)直接插入到宿主细胞中。出于克隆目的，可以通过转染、感染、电穿孔、显微注射、细胞融合、原生质体融合或弹道轰击将所述构建体直接引入到宿主受试者的细胞(例如细菌、真核细胞或动物细胞)中。136、或者，可以使用粒子枪将本发明的基因构建体直接引入到宿主细胞中。或者，所述基因构建体可能被包含在重组载体中，用于在适合的宿主细胞中表达。为了施用到被治疗的受试者，所述构建体可以被包含在噬菌体递送系统诸如aav中。137、所述重组载体可以是质粒、黏粒或噬菌体。此类重组载体可用于用所述基因构建体转化宿主细胞，并用于在其中复制所述表达盒。专业技术人员将理解，出于表达目的，本发明的基因构建体可以与许多类型的骨架载体组合。重组载体可以包括各种其他功能元素，包括启动基因表达的适合的启动子。例如，所述重组载体可以被设计，使其在宿主细胞的胞质溶胶中自主复制。在这种情况下，在所述重组载体中可能需要诱导或调节dna复制的元素。或者，所述重组载体可以被设计，使其整合到宿主细胞的基因组中。在这种情况下，设想了有利于靶向整合(例如通过同源重组)的dna序列。138、为了便于克隆，所述重组载体还可以包含编码可以在克隆过程中用作选择标记的基因的dna，即能够选择已被转染或转化的细胞，并且能够选择携带并入有异源dna的载体的细胞。或者，所述选择标记基因可以在不同的载体中，与含有所述感兴趣的基因的载体同时使用。所述载体还可以包含参与调节编码序列的表达或用于将表达的环状多肽靶向宿主细胞的某一部分的dna。139、在第五方面中，提供了根据所述第一或第二方面的环状多肽、其衍生物或类似物或编码所述环状多肽、衍生物或类似物的核酸，其用于治疗、预防或改善微生物感染、与年龄相关的病症或t细胞介导的疾病。140、在第六方面中，提供了一种在受试者中治疗、预防或改善微生物感染、与年龄相关的病症或t细胞介导的疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的根据所述第一或第二方面的环状多肽、其衍生物或类似物或编码所述环状多肽、其衍生物或类似物的核酸。141、所述微生物感染可能是细菌、病毒、真菌或原生生物。142、与年龄相关的病症是与免疫系统的衰老和/或衰退相伴、引起或相关的病症。优选地，所述与年龄相关的病症的特征在于sestrin依赖性smac激活和/或免疫衰老(lanna等，2017)。例如，所述与年龄相关的病症可能选自癌症(例如儿童成神经细胞瘤、黑色素瘤、肝癌、胰腺癌、睾丸癌或胰腺癌)(guo等，2020；kumar等，2018；wang等，2018；won等，2019；zhao等，2017)、烟雾诱导的肺气肿(heidler等，2013)、癫痫(johnson等，2015)、抑郁症(kato等，2019)、代谢疾病(el-ashmawy和ahmed，2019)、骨质疏松症(oh等，2021)或神经退行性疾病诸如阿尔茨海默病(rai等，2016)或痴呆症(chen等，2019)，以及勃起功能障碍、不育症和多囊卵巢综合征(xu等，2021)。143、t细胞介导的疾病可以是选自传染病(例如微生物感染)、癌症、自身免疫性疾病(例如包括i型糖尿病)、炎症性疾病、皮肤疾病包括各种损伤(化学、电学、物理)、溃疡和烧伤的疾病。144、如实施例和特别是图5中所示，某些dos化合物具有抑制所有三种sestrin的能力(例如dos46l和dos144d)，因此可以被定义为泛抑制剂。其他抑制剂仅抑制一种或两种sestrin(例如dos104d和dos117l)，因此可以被定义为选择性抑制剂。因此，这证明了取决于所述待治疗的病症，选择泛抑制剂或选择性抑制剂来失活smac的可能性。例如，某些治疗方法可能受益于对sestrin的泛抑制(例如通过dos46l)，例如针对细菌或病毒感染的疫苗接种，而其他病症例如癫痫，由sestrin 3控制(johnson等，2015)，并且可能受益于选择性sestrin 3抑制剂，例如dos117l。145、因此，在一个实施方案中，提供了用于治疗、预防或改善癫痫的环状多肽、其衍生物或类似物，其包含基本上如序列seq id no：47、58或77、62至65、71至73、149、151至153、156至158、163至169、173、175、176、180至186、188、189、191至195、200、201或203至205中所示的氨基酸，或由所述序列组成。应当理解，这些肽抑制sestrin 3。146、在另一个实施方案中，提供了用于治疗、预防或改善微生物感染的环状多肽、其衍生物或类似物，其包含基本上如seq id no：8、13、14、15、38、68或70中所示的氨基酸序列，或由所述序列组成。应当理解，这些肽抑制sestrin 1、2和3中的每一者。147、在第七方面中，提供了一种组合物，所述组合物包含所述第一或第二方面的环状多肽、其衍生物或类似物，或编码所述环状多肽、衍生物或类似物的核酸，以及疫苗。148、在第八方面中，提供了所述第一或第二方面的环状多肽、其衍生物或类似物或编码所述环状多肽、衍生物或类似物的核酸，用于刺激免疫应答，优选地作为疫苗加强剂。149、所述疫苗可以是任何抗微生物疫苗，例如抗病毒、抗细菌、抗真菌或抗原生生物疫苗。150、优选地，所述第一或第二方面的环状多肽、其衍生物或类似物用于刺激t细胞介导的免疫应答。151、应当理解，根据本发明的环状多肽、其衍生物或类似物可用于药物中，所述药物可用于单药疗法(即所述环状多肽、衍生物或其类似物的用途)，用于治疗、改善或预防微生物(例如细菌或病毒)感染或与年龄相关的病症。例如，在图18中，在单剂量给药后证实了dos(例如dos46l)的单药疗法用途。在这个实例中，单次注射dos防止了动物在病毒感染(h1n1pr8/54)的致命攻击后死亡。值得注意的是，这种效果是长期持续的(例如在皮下给药dos后8周对病毒攻击的保护)。152、或者，根据本发明的环状多肽、其衍生物或类似物可以用作治疗、改善或预防微生物(例如细菌或病毒)感染的已知疗法的辅助或与之组合，诸如用于预防感染(例如冠状病毒或流感)的疫苗制剂。例如，在图15中，在与流感疫苗(fluad)一起单剂量给药后证实了dos(例如dos46l或dos144d)的组合使用。因此，所述环状多肽、其衍生物或类似物可与疫苗制剂一起给药，从而使免疫细胞可以恢复活力。153、或者，根据本发明的环状多肽、其衍生物或类似物可以用作治疗、改善或预防与年龄相关的疾病的已知疗法的辅助或与之组合。例如，所述环状多肽、衍生物或类似物可与癌症免疫疗法药物(例如检查点抑制剂)联合使用。154、根据本发明的环状多肽可以结合在具有多种不同形式的组合物中，具体而言取决于所述组合物的使用方式。因此，例如，所述组合物可以采取粉剂、片剂、胶囊、液体、软膏、霜剂、凝胶、水凝胶、气溶胶、喷雾剂、胶束溶液、透皮贴片、脂质体悬液或可以给药到需要治疗的人或动物的任何其他适合的形式。应当理解，根据本发明的药物的载体应当是被给予药物的受试者良好耐受的载体。155、包含根据本发明的环状多肽的药物可以以多种方式使用。例如，可能需要口服给药，在这种情况下，所述环状多肽可以被包含在组合物中，所述组合物可以例如以片剂、胶囊或液体的形式口服摄入。或者，所述环状多肽可以例如通过甲基化进行修饰，以通过提供对蛋白水解降解的抗性而有利于口服给药。给药所述环状多肽的另一个选项是使用鼻喷雾剂。因此，包含本发明的环状多肽的组合物可以通过吸入(例如鼻内)给药。组合物也可以配制成用于局部使用。例如，可以将霜剂或软膏涂抹在皮肤上。156、根据本发明的环状多肽也可以并入在缓释或延迟释放装置中。例如，可以将此类装置插入到皮肤上或皮肤下，并且所述药物可以在数周甚至数月内释放。所述装置可以位于至少邻近治疗部位的位置。当需要用根据本发明使用的环状多肽进行长期治疗并且通常需要频繁给药(例如至少每天注射)时，此类装置可能是特别有利的。157、在优选实施方案中，根据本发明的药物可以通过注射到血流中或直接注射到需要治疗的部位来给药到受试者。注射可以是静脉(推注或输注)或皮下(推注或输注)或真皮(推注或输注)。158、应当理解，所需的环状多肽、其类似物或衍生物的量由其生物活性和生物可利用度决定，进而取决于给药方式、所述环状多肽的理化性质以及它是用作单药疗法还是联合疗法。给药频率也将受到所述环状多肽在被治疗的受试者内的半衰期的影响。给药的最佳剂量可由本领域技术人员确定，并将随着所使用的具体环状多肽、药物组合物的强度、给药方式和待治疗病症的进展而变。取决于接受治疗的具体受试者的其他因素将导致需要调整剂量，包括受试者的年龄、体重、性别、饮食和给药时间。159、一般来说，取决于使用何种环状多肽，每日剂量在0.001μg/kg体重至10mg/kg体重之间的根据本发明的环状多肽可用于治疗、改善或预防细菌或病毒感染或与年龄相关的病症。更优选地，所述每日剂量在0.01μg/kg体重至1mg/kg体重之间，甚至更优选地在约0.1μg/kg体重至100μg/kg体重之间，最优选地在约0.1μg/kg至10μg/kg体重之间。160、所述环状多肽可以在细菌或病毒感染或与年龄相关的病症发作之前、期间或之后给药。每日剂量可以单次给药(例如每日单次注射或吸入鼻喷雾剂)。或者，所述环状多肽可能需要在一天中给药两次或更多次。例如，环状多肽可以两次(或更多次，取决于正在治疗的细菌或病毒感染或与年龄相关的病症的严重程度)给药，每日剂量在0.07μg至700mg之间(即假设体重为70kg)。接受治疗的患者可以在醒来时服用第一剂，然后在晚上服用第二剂(如果是两剂方案)，或在此后以3或4小时的间隔服用。或者，可以使用缓释装置向患者提供最佳剂量的根据本发明的环状多肽，而不需要重复给药。161、已知的例程例如制药工业常规使用的例程(例如体内实验、临床试验等)，可用于形成根据本发明的环状多肽的特定制剂和精确治疗方案(诸如药剂的每日剂量和给药频率)。本发明人相信，他们是第一个在本发明的环状多肽的用途的基础上提出抗smac组合物的人。162、因此，在本发明的第九方面中，提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据所述第一或第二方面的环状多肽、其衍生物或类似物或编码所述环状多肽、其衍生物或类似物的核酸，以及任选的药学上可接受的载体。163、在第十方面中，本发明还提供了一种制备根据所述第九方面的药物组合物的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据所述第一或第二方面的环状多肽、其衍生物或类似物或编码所述环状多肽、其衍生物或类似物的核酸与药学上可接受的载体组合。164、“受试者”可以是脊椎动物、哺乳动物或家畜。因此，根据本发明的药物可以用于治疗任何哺乳动物，例如牲畜(例如马)、宠物，或者可以用于其他兽医应用。然而，最优选地，所述受试者是人。甚至更优选地，所述受试者为至少50、60、70、80、90或100岁。165、环状多肽的“治疗有效量”是当给药到受试者时，治疗微生物(例如细菌或病毒、原生生物或寄生虫)感染或与年龄相关的病症或产生所需效果所需的活性药剂的任何量。166、例如，所使用的环状多肽的治疗有效量可以是约0.001mg至约800mg，优选约0.01mg至约500mg。优选地，环状多肽的量是约0.1mg至约100mg的量。167、在此所指的“药学上可接受的载体”是本领域技术人员已知可用于配制药物组合物的任何已知化合物或已知化合物的组合。168、在一个实施方案中，所述药学上可接受的载体可以是固体，并且所述组合物可以采取粉剂或片剂的形式。固体药学上可接受的载体可以包括一种或多种物质，其也可以用作调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、染料、填充剂、助流剂、压缩助剂、惰性黏合剂、甜味剂、防腐剂、包衣或片剂崩解剂。所述载体也可以是包封材料。在粉剂中，所述载体是与根据本发明的细分活性药剂混合的细分固体。在片剂中，所述活性药剂(即调节剂)可以与具有必要压缩性能的载体以适合的比例混合，并压实成所需的形状和尺寸。所述粉剂和片剂优选地含有高达99％的所述活性药剂。适合的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、聚维酮、低熔点蜡和离子交换树脂。在另一个实施方案中，所述药物载体可以是凝胶，并且所述组合物可以采取霜剂等的形式。169、然而，所述药物载体可以是液体，并且所述药物组合物采取溶液的形式。液体载体用于制备溶液、悬液、乳液、糖浆、酏剂和加压组合物。可以将根据本发明的活性药剂(环状多肽)溶解或悬浮在药学上可接受的液体载体中，诸如水、有机溶剂、二者的混合物或药学上可接收的油或脂肪。所述液体载体可以含有其他适合的药物添加剂，诸如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、黏度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。用于口服和肠胃外给药的液体载体的适合实例包括水(部分含有如上所述的添加剂，例如纤维素衍生物，优选为羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二醇)及其衍生物，以及油(例如分馏椰子油和花生油)。对于肠胃外给药而言，所述载体也可以是油性酯，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体在用于肠胃外给药的无菌液体形式组合物中是有用的。用于加压组合物的液体载体可以是卤代烃或其他药学上可接受的推进剂。170、作为无菌溶液或悬液的液体药物组合物可以通过例如肌内、鞘内、硬膜外、腹膜内、静脉内以及特别是皮下注射来使用。所述环状多肽可以被制备成无菌固体组合物，其可以在给药时使用无菌水、盐水或其他适合的无菌注射介质溶解或悬浮。171、本发明的环状多肽和组合物可以以无菌溶液或悬液的形式口服给药，所述无菌溶液或悬液含有其他溶质或悬浮剂(例如足够的盐水或葡萄糖以使溶液等渗)、胆汁盐、阿拉伯胶、明胶、失水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯80(与环氧乙烷共聚的山梨糖醇及其酸酐的油酸酯)等。根据本发明使用的环状多肽也可以以液体或固体组合物的形式口服给药。适合口服给药的组合物包括固体形式，诸如丸剂、胶囊、颗粒剂、片剂和粉剂，以及液体形式，诸如溶液、糖浆、酏剂和悬液。可用于肠胃外给药的形式包括无菌溶液、乳液和悬液。172、应当理解，本发明扩展到任何核酸或肽或其变体、衍生物或类似物，其基本上包含在此所提及的任何序列的氨基酸或核酸序列，包括其功能性变体或功能性片段。还应注意的是，可以在三种sestrin中的不同位置处发现的至少三个氨基酸的保守基序的存在可能是蛋白质序列进化和/或选择性剪接的结果。例如，fip是dos46l的保守结构域，存在于sestrin1和3两者中，但位置略有不同，但仍导致有效的泛sestrin抑制。术语“基本上所述氨基酸/核苷酸/肽序列”、“功能性变体”和“功能性片段”可以是与在此提及的任一个序列的氨基酸/核苷酸/肽序列具有至少40％序列同一性，例如与被鉴定为seq id no：1-235等的序列具有40％同一性的序列。173、还设想了与所提及的任何序列具有大于60％、优选地大于65％、更优选地大于70％、甚至更优选地大于75％、并且还更优选地大于80％的序列同一性的氨基酸/多核苷酸/多肽序列。优选地，所述氨基酸/多核苷酸/多肽序列与在此提及的任何序列具有至少85％的同一性，更优选地与在此提及的任何序列具有至少90％的同一性、甚至更优选地至少92％的同一性、甚至更优选地至少95％的同一性、甚至更优选地至少97％的同一性、甚至更优选地至少98％的同一性、最优选地至少99％的同一性。174、专业技术人员将理解如何计算两个氨基酸/多核苷酸/多肽序列之间的同一性百分率。为了计算两个氨基酸/多核苷酸/多肽序列之间的同一性百分率，必须首先准备所述两个序列的比对，然后计算序列同一性值。两个序列的同一性百分率可能取不同的值，这取决于：(i)用于比对所述序列的方法，例如clustalw、blast、fasta、smith-waterman(在不同的程序中实现)，或来自3d比较的结构比对；以及(ii)所述比对方法所使用的参数，例如局部相比于全局比对、所使用的配对评分矩阵(例如blosum62、pam250、gonnet等)，以及空位罚分例如函数形式和常数。175、在做出比对后，有许多不同的方式可以计算所述两个序列之间的同一性百分率。例如，可以用同一性的数值除以：(i)最短序列的长度；(ii)比对的长度；(iii)序列的平均长度；(iv)非空位位置的数量；或(iv)不包括单链突出部的等效位置的数量。此外应当理解，同一性百分率也强烈地依赖于长度。因此，一对序列越短，人们可能预期偶然发生的序列同一性就越高。176、因此，应当理解，蛋白质或dna序列的精确比对是一个复杂过程。流行的多重比对程序clustalw(thompson等，1994，nucleic acids research,22,4673-4680；thompson等，1997，nucleic acids research,24,4876-4882)是用于产生根据本发明的蛋白质或dna的多重比对的优选方式。clustalw的适合参数可以为如下：对于dna比对而言：空位开放罚分＝15.0，空位扩展罚分＝6.66，矩阵＝同一性。对于蛋白质比对而言：空位开放罚分＝10.0，空位扩展罚分＝0.2，矩阵＝gonnet。对于dna和蛋白质比对而言：endgap＝-1，gapdist＝4。本领域技术人员将会意识到，为实现最佳序列比对，可能有必要改变这些和其他参数。177、优选地，然后可以从这样的比对将两个氨基酸/多核苷酸/多肽序列之间的同一性百分率计算为(n/t)*100，其中n是所述序列共享的相同残基的位置的数目，t是比较的位置的总数，包括空位并且包括或不包括单链突出部。优选地，在计算中包括单链突出部。因此，用于计算两个序列之间的同一性百分率的最优选方法包括：(i)使用clustalw程序，使用一组适合的参数例如如上所述的参数来准备序列比对；以及(ii)将n和t的值插入到下述公式中：序列同一性＝(n/t)*100。178、鉴定相似序列的可选方法将为本领域技术人员所知。例如，基本上相似的核苷酸序列将由在严格条件下与dna序列或其互补体杂交的序列编码。所谓严格条件是指在约45℃下在3x氯化钠/柠檬酸钠(ssc)中将核苷酸杂交到滤膜结合的dna或rna，然后在约20-65℃下在0.2xssc/0.1％ sds中至少清洗一次。或者，基本上相似的多肽可以与seq idno：1-235中所示的序列相差至少1个但少于5、10、20、50或100个氨基酸。179、由于遗传密码的简并性，显然，在此描述的任何核酸序列都可以改变或变化，而基本上不影响由其编码的蛋白质的序列，从而提供其功能性变体。适合的核苷酸变体是那些具有通过序列内编码相同氨基酸的不同密码子的取代而改变的序列，从而产生沉默变化的核苷酸变体。其他适合的变体是那些具有同源核苷酸序列，但序列的全部或部分通过编码具有与其取代的氨基酸相似的生物物理性质的侧链的氨基酸的不同密码子的取代而改变，以产生保守变化的变体。例如，小的非极性疏水性氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、脯氨酸和甲硫氨酸。大的非极性疏水性氨基酸包括苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸。极性中性氨基酸包括丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺。带正电荷的(碱性)氨基酸包括赖氨酸、精氨酸和组氨酸。带负电荷的(酸性)氨基酸包括天冬氨酸和谷氨酸。因此，应当理解哪些氨基酸可以被具有相似生物物理性质的氨基酸取代，并且专业技术人员将知道编码这些氨基酸的核苷酸序列。例如，在图32-33中，为了产生共有和dossim化合物而考虑了这一点。180、在此(包括任何随附的权利要求、摘要和附图)描述的所有特征和/或如此公开的任何方法或过程的所有步骤，可以以任何组合与上述方面中的任一方面相结合，但此类特征和/或步骤中的至少一些相互排斥的组合除外。