一种达格列净速释片及其制备方法与流程

本发明涉及药物制备，具体涉及一种达格列净速释片及其制备方法。背景技术：1、糖尿病（diabetes mellitus)是一种因胰岛素绝对或相对分泌不足以及靶组织细胞对胰岛素敏感性降低引起蛋白质、脂肪水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，其中以高血糖为主要标志，糖尿病的主要临床表现为多饮、多尿、多食和体重下降（“三多一少”），以及血糖高、尿液中含有葡萄糖（正常的尿液中不应含有葡萄糖）等。糖尿病若得不到有效的治疗，可引起身体多系统的损害。糖尿病可分为i型糖尿病和ii型糖尿病。2、达格列净（dapagliflozin），常用于治疗糖尿病，其剂型为片剂，用于在饮食和运动的基础上治疗2型糖尿病成人患者改善血糖控制。达格列净作用机制主要是通过非胰岛素依赖型的机制发挥作用，通过减少葡萄糖在肾脏的重吸收，从尿中直接排糖，起到降血糖的作用。同时研究还发现可以降低体重，并且对血压也有一定的降低作用。速释片是将药物与适当的速释材料混合制成的，服用后遇到体液可迅速崩解释放出药物。达格列净溶解于甲醇和乙醇，微溶于乙腈，不溶于水，bcs分类为3类，为了使达格列净可以快速崩解达到治疗作用，需要将达格列净制做为速释片，使其快速起效。3、候选药物不容易溶于水，是现代药物制剂研究者常面临的挑战之一。固体分散体技术在药物研究领域，由于候选药物达格列净的溶解度偏低，生物利用度偏低，固体分散体技术的应用可以改善难溶于水的药物化合物的性质，改善药物的溶出速率和生物利用度。固体分散体指的是药物以分子、无定形、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系，喷雾干燥是用于制备固体分散剂的一种较为常用的技术。这种通过喷雾干燥将液体以溶液或悬浮液的形式生产固体产物的方法，它的应用大大提高了难溶性化合物的生物利用度。技术实现思路1、本发明目的在于提供一种达格列净速释片。2、本发明第二个目的在于提供一种达格列净速释片的制备方法。该方法，制备的发格列净能够快速释放，达到服用后遇到体液可迅速崩解释放出药物，使在体内能够快速溶出，达到快速产生药效的作用。3、本发明目的通过如下技术方案实现：4、一种达格列净速释片，其特征在于：是按照重量份计以含有10~15份达格列净的喷雾颗粒、药剂学所能接受的外加填充剂65~80份、崩解剂8~12份、助流剂3~5份、润滑剂2~3份压片制成的速释片，所述达格列净喷雾颗粒是达格列净10~15分、甘露醇和乳糖按照质量比为2~3:1组成的内加填充剂150~170份、脂肪酸甘油酯3~5份，丙二醇3~5份和羟丙甲纤维素3~5份配制成混合液，进行喷雾制粒制得。5、进一步，所述混合液是将羟丙甲纤维素加水配制成质量浓度为2%的溶液，然后依次加入填充剂搅拌均匀后再依次加入脂肪酸甘油酯、达格列净和丙二醇得混合溶液，然后进行喷雾制粒。6、进一步所述喷雾制粒的进风温度为进风频率30~45hz，进风温度60~90℃，喷液转速60~160rpm，控制喷雾压力为0.3~0.5mpa，并对制粒进行干燥至水分为0.8~2.0%。7、进一步，所述外加填充剂包括微晶纤维素、甘露醇、乳糖中的一种，崩解剂为交联聚维酮、干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种；助流剂为二氧化钛、滑石粉、微粉硅胶中的一种；润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、月桂醇硫酸镁中的一种。8、进一步优选地，所述外加填充剂为甘露醇和乳糖按照2~3:1组成，崩解剂为交联聚维酮，助流剂为二氧化钛，润滑剂为硬脂酸镁。9、一种达格列净速释片的制备方法，其特征在于：包括将达格列净喷雾制粒，再与填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂总混后压片制备，所述喷雾制粒是将羟丙甲纤维素加水配制成质量浓度为2%的溶液，再按照填充剂、脂肪酸甘油酯、达格列净和丙二醇的顺序依次加入溶液中配制成喷雾混合溶液，通过喷雾制粒制成喷雾颗粒。10、进一步，所述按照重量份计，喷雾制粒中达格列净为10~15份、填充剂为150~170份、脂肪酸甘油酯为3~5份、丙二醇为3~5份、羟丙甲纤维素为3~5份，总混中填充剂为65~80份、崩解剂为8~12份、助流剂为3~5份、润滑剂为2~3份。11、进一步，所述填充剂包括微晶纤维素、甘露醇、乳糖中的一种，崩解剂为交联聚维酮、干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种；助流剂为二氧化钛、滑石粉、微粉硅胶中的一种；润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、月桂醇硫酸镁中的一种。12、进一步优选地，所述填充剂为甘露醇和乳糖按照质量比为2~3:1组成，崩解剂为交联聚维酮，助流剂为二氧化钛，润滑剂为硬脂酸镁。13、本发明中，通过将不溶于水的达格列净通过喷雾制粒的方式制备成固体分散体，再与其他崩解剂、润滑剂等辅料可以有效提高药物的溶出效率，从而提高其生物利用率，但是在制备过程中发现，制备得到的速释片在长期放置过程中出现了硬度变大，有明显的晶体析出现象，导致达格列净的生物利用度降低。14、为了解决该问题，本发明中通过不断尝试发现，通过将填充剂按照一定用量采用内加和外加的的方式进行添加，可以有效提高速释片的崩解速率，提升药物结构稳定性。在此基础上，采用甘露醇和乳糖进行复合形成填充剂，有效解决了速释片容易发硬、活性成分稳定性差的问题。此外，在制备喷雾混合液时，发现，采用表面活性剂脂肪酸甘油酯和潜溶剂丙二醇进行复配，并通过特定的混料步骤，提高了达格列净在喷雾颗粒中的包裹均匀性，有效提升了其溶出率。15、进一步，所述喷雾制粒的进风温度为进风频率30~45hz，进风温度60~90℃，喷液转速60~160rpm，控制喷雾压力为0.3~0.5mpa，并对制粒进行干燥至水分为0.8~2.0%。16、最具体地，一种达格列净速释片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：17、处方：达格列净10~15份、甘露醇和乳糖按照质量比为2~3:1组成的填充剂（内加）150~170份、脂肪酸甘油酯3~5份、丙二醇3~5份、羟丙甲纤维素3~5份、甘露醇和乳糖按照质量比为2~3:1组成的填充剂（外加）65~80份、交联聚维酮8~12份、二氧化硅3~5份、硬脂酸镁2~3份；18、步骤1.制备达格列净喷雾颗粒19、（1）喷雾混合液的制备20、将羟丙甲纤维素加入水中配制成质量浓度为2%的溶液，再加入甘露醇和乳糖组成的内加填充剂，搅拌混合均匀后，再按照脂肪酸甘油酯、达格列净和丙二醇的顺序加入混合得喷雾混合溶液；21、（2）喷雾制粒22、将喷雾混合液进行喷雾制粒，当混合液温度达到50℃时开始喷雾制粒，进风温度为进风频率30~45hz，进风温度60~90℃，喷液转速60~160rpm，控制喷雾压力为0.3~0.5mpa，并对制粒进行干燥至水分为0.8~2.0%，过18目筛，收集得喷雾颗粒颗粒；23、步骤2.总混24、将喷雾颗粒、外加填充剂、交联聚维酮、二氧化钛预混合10~20min，再加入硬脂酸镁，总混5~10min得总混颗粒；25、步骤3.压片26、将总混颗粒加入旋转压片机进行压片，硬度8~12kg，片重250mg/片，压片即得。27、本发明具有如下技术效果：28、本发明中通过将达格列净喷雾制粒形成固体分散体，该过程中，通过选择合适的填充剂，并结合特定的加料顺序制备喷雾混合液，使喷雾制粒时活性物质可以被充分包裹，大大增加活性成分的溶出速率，从原有的至少15分钟缩短到只需要5分钟，提高了溶出速率。通过将填充剂分为内加和外加的方式，调控喷雾制粒中的内加填充剂和总混时的外加填充剂的用量，大大缩短了崩解时限，且提高了片剂的稳定性，整体生物利用度得到明显改善。