一种止血抗菌材料及其制备方法

本发明涉及一种材料及其制备方法，具体涉及一种止血抗菌材料及其制备方法。背景技术：1、人体内固有的凝血过程，涉及血小板激活、凝血酶的扩增和纤维蛋白的聚合等复杂的生理级联反应，并以形成包裹有细胞成分的致密纤维蛋白网络为终点，最终达成封堵伤口并阻止血液从创面溢出的目的。从出血到止血的自然反应通常需要数分钟，这对于贯穿伤、动脉出血、大型创面出血和内脏出血往往是致命的，因为在等待自然凝血的过程中往往会导致失血过多，创伤性凝血障碍也使得致命性创伤的止血变得更加困难。根据创伤失血性休克中国急诊专家共识(2023)，失血量超过20-30％就会引发休克等一系列病理性副反应，失血过多和休克致死占创伤早期死亡的30-40％。快速有效的介入和护理，促进创伤处血液的快速凝固，能够大大降低死亡率并提高伤口恢复的效果。然而，由于我国医疗资源分布不均，大量偏远地区的伤者往往不能在短时间内获得有效的医疗介入。此外，复杂的国际局势也增加了对战场创伤应急处理产品的储备需求。所以，研究和开发易于储存和运输、具有高效促凝血能力的止血材料不仅富有战略意义，而且能够有效应对不同形势下的复杂需求。2、目前，国内外用于快速止血的材料类型主要有以下几类：敷料、止血海绵、止血粘合剂和止血粉剂。其中，由于其高柔性、易制备、低成本、易储存和转运、易使用，敷料是应用最广泛的止血策略。虽然许多新生的材料在促进凝血方面已获得一定的进展，但是复杂的制备流程不利于它们的产业化，昂贵的制备成本也限制了产品的推广。无论是日常护理还是医疗急救，止血敷料都有着区别于其他任何材料的独特优势，它们能够通过高度亲水的基底吸收和浓缩血液来推动凝血的进程。但是，这也会使得大量涌出的血液不可控制地被吸收，涌出的血液通过亲水的材料网络扩散至整个体系中。最终，患者将会面临失血过多的严重风险。许多研究针对这一点对敷料的性能进行了改进，其中最广为认可的方法是引入更为高效的止血剂。3、无机矿物止血材料具有起效时间短、成本低和性状稳定等优点，早在古代便已被用于止血。据《本草纲目》记载，以硅酸盐为主要成分的白石脂可以用于收敛止血。在现代的研究中，包括沸石、高岭土、玻璃在内的无机矿物止血材料在止血机理上的得到了广泛研究。研究者们认为，这些材料的表面负电荷、离子交换性能和吸水性能是它们促凝的主要机理。然而，这类材料通常被制成粉末进行使用，这可能会引起一些不必要的副作用。例如，粉剂的施用范围是难以控制的，纵使能够通过特制的装置喷出，它们仍然会被涌出和脉动中的血流冲走。所以，为了达到更好的止血效果，无机矿物粉剂经常需要附加使用敷料或绷带进行按压和包扎。另一方面，伤口的污染是它们被限制使用的另一大问题，而且这种污染伴随着血痂的生长，因而难以通过医疗清创来解决。再另一方面，小部分通过开放创面进入血液循环的粉剂，潜藏着引发远端血栓的巨大风险。4、如前述，无机粉体材料的止血潜力需要与柔性的基底相结合才能被充分发挥。基于这一点，一些公司已经将这两者整合成为一体式的止血敷料。例如，z-医疗公司和沸创公司已研制出含有高岭土、沸石的止血敷料。但是被多项研究指出，该敷料存在严重的高岭土脱落问题，有较高的应用风险。杭州沸创公司的沸石纱布产品致力于通过原位生长的方式将沸石固定在柔性棉制品基底上。该公司称已将沸石脱落率降低至0.3％。然而，沸石在水合过程中产生大量的热量，这可能会在止血应用的过程中导致周围组织的灼伤。5、除了对敷料的止血性能进行改进外，近年来，敷料的多功能性研究也受到了广泛的青睐。鉴于开放和潮湿的创面是微生物的入侵和繁殖的有利环境，敷料的抗菌性能成为了首要的也是适用性最广泛的附加功能。敷料若能在创面的止血期将表面的细菌进行杀灭，或抑制细菌的增殖，将能够为伤口的修复提供良好的条件，并且有效提高创面的愈合效果。技术实现思路1、本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种止血抗菌材料及其制备方法，该止血抗菌材料中生物活性玻璃的脱落率极低。2、为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：3、首先，本发明提供了一种止血抗菌材料，其包括基底和覆盖在所述基底上的功能层；所述基底为带有正电荷的改性敷料，所述功能层为复合颗粒，所述复合颗粒包括生物活性玻璃和沉积在所述生物活性玻璃上的第一生物聚合物和第二生物聚合物，所述第一生物聚合物为表面带有正电荷或具有自组装性能的生物聚合物，所述第二生物聚合物的表面带有负电荷。4、本发明中，第一生物聚合物为表面带有正电荷或具有自组装性能，因此，第一生物聚合物可以通过静电相互作用吸附在生物活性玻璃表面，或者通过自身聚合作用形成生物活性玻璃的表面涂层。第二生物聚合物沉积在第一生物聚合物表面，这样第二生物聚合物和第一生物聚合物共同沉积在生物活性玻璃表面。沉积在生物活性玻璃上的第二生物聚合物表面带有负电荷，由此表面带有正电荷的改性敷料可通过静电相互作用吸引带有负电荷复合颗粒。并且，干燥的敷料由大量的纤维组成，它们之间相互连通的孔隙结构相当于许多的毛细管。当敷料浸泡至水中时，水会迅速沿着这些毛细管(也就是纤维之间的孔径)润湿纤维表面和内部，即敷料对水的毛细管力。所以，当干燥的敷料浸泡到含有复合颗粒的水中，敷料会通过毛细管力将水中的复合颗粒吸引到它的表面。由此，本发明生物活性玻璃在改性敷料上进行毛细管力和静电力双驱动的自组装，并最终覆盖在改性敷料表面形成固定的单层生物活性玻璃和生物聚合物层。本发明的止血抗菌材料，其基底与功能层存在前述特别的作用力，故功能层中的生物活性玻璃能牢固地锚定在基底上，不容易脱落。5、本发明的基底优选柔性敷料。本发明的生物活性玻璃以及生物聚合物均是具有促凝血活性的生物材料。具体涉及的材料学原理包括：吸水与浓缩效应、表面电荷、活性离子的释放、高比表面积、高蛋白吸附能力等。6、本发明生物活性玻璃可以选择现有常规的生物活性玻璃，也可以通过合成得到，例如：通过溶胶-凝胶法与牺牲模板法相结合，合成介孔生物活性玻璃颗粒。生物活性玻璃水合产热比起其他无机颗粒而言较少，在吸水的过程中能够快速地溶出生物活性离子，这些离子能够为凝血提供更加高效的动态微环境，尤其是钙离子。另外，生物活性玻璃具有出色的组织整合能力、高比表面积、复杂的元素掺杂能力和较好的抗菌性能。本发明的第一生物聚合物和第二生物聚合物可以按照常规选择本领域中符合本发明性能要求的生物聚合物，随着采用的生物聚合物不同，本发明的止血抗菌材料还可起到不同的作用。例如，许多表面带正电的生物聚合物具有广谱的抗菌活性，包括壳聚糖、聚赖氨酸和季铵盐衍生物等，加入抗菌的生物聚合物赋予止血抗菌材料抗菌性能，加入抗氧化和促修复的止血抗菌材料能够加速伤口愈合。7、本发明生物活性玻璃负载了生物聚合物，并固定在改性敷料表面，集成止血、抗菌与促伤口愈合功能为一体。8、作为本发明所述止血抗菌材料的优选实施方式，所述复合颗粒的制备方法为：先将生物活性玻璃与含有第一生物聚合物的溶液混合后反应，得到产物a；再将产物a与含有第二生物聚合物的溶液混合后反应，得到所述复合颗粒。9、作为本发明所述止血抗菌材料的优选实施方式，所述复合颗粒中，第一生物聚合物和第二生物聚合物的总量的质量百分比为10％-30％；更优选地，所述复合颗粒中，第一生物聚合物和第二生物聚合物的总量的质量百分比为20％-25％。10、作为本发明所述止血抗菌材料的优选实施方式，如下(a)-(e)中的至少一种：11、(a)所述改性敷料采用改性剂对敷料改性得到，所述改性剂为季铵盐、3-氨丙基三甲氧基硅烷、二甲基十八烷基[3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基]氯化铵、三甲基十八烷基[3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基]氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵中的至少一种；优选地，所述改性剂为季铵盐；12、(b)所述改性敷料中的敷料为海绵、纱布、无纺布或医用棉花；优选地，所述改性敷料中的敷料为无纺布；13、(c)所述生物活性玻璃为介孔生物活性玻璃；优选地，所述介孔生物活性玻璃中二氧化硅的占比为60％-90％；14、(d)所述第一生物聚合物为壳聚糖、季铵化壳聚糖、季铵化纤维素、壳寡糖、聚赖氨酸、氨基改性明胶、氨基改性葡聚糖、多巴胺、单宁酸中的至少一种；15、(e)所述第二生物聚合物为海藻酸或其盐、透明质酸、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、葡聚糖、硫酸软骨素中的至少一种。16、通过改性剂对敷料改性，可以使敷料表面带有正电荷。其中，改性剂优选季铵盐，这样可提高本发明的止血抗菌材料的抗菌性能。本发明优先采用介孔生物活性玻璃，主要考虑到其以下优点：介孔生物活性玻璃不仅具有较大的比表面积，它还具有广谱抗菌效果，能够通过其表面的介孔结构对细菌的细胞膜产生破坏。介孔生物活性玻璃水合后产生的富离子和偏碱性的微环境，也不利于细菌的生长与扩增。17、作为本发明所述止血抗菌材料的优选实施方式，所述改性剂为季铵盐，所述生物活性玻璃为介孔生物活性玻璃；所述第一生物聚合物为壳聚糖、季铵化壳聚糖或聚赖氨酸。壳聚糖、季铵盐壳聚糖、聚赖氨酸、季铵盐衍生物均具有广谱抗菌效果的生物聚合物，它们表面的正电荷与细菌细胞膜表面的负电荷的相互作用，会破坏细菌细胞膜的完整性。研究表明，选择所述特定的改性剂、生物活性玻璃和第一生物聚合物时，三者共同作用，使本发明止血抗菌材料的抗菌性能达到最佳。18、作为本发明所述止血抗菌材料的优选实施方式，所述介孔生物活性玻璃的粒径为50-300nm，所述介孔生物活性玻璃中介孔的直径为2-20nm。19、作为本发明所述止血抗菌材料的优选实施方式，所述基底和功能层之间还包括交联层；优选地，所述交联层由所述第二生物聚合物与交联剂交联形成。通过交联层，生物活性玻璃能更加牢固地固定在基底上，由此进一步降低了生物活性玻璃在基底上的脱落率。20、作为本发明所述止血抗菌材料的优选实施方式，所述第二生物聚合物为海藻酸或海藻酸盐，所述交联剂为氯化钙溶液、氯化镁溶液、氯化铁溶液、氯化锌溶液或氯化铜溶液；更优选地，所述交联剂为氯化钙溶液。作为本发明所述止血抗菌材料的优选实施方式，所述交联剂的浓度为10％-30％(w/v)。21、采用氯化钙溶液作为交联剂，改性敷料具有吸水后释放钙离子的能力。海藻酸能够促进凝血，特别是当海藻酸与钙离子交联形成凝胶后，由于该凝胶能够释放钙离子，而钙离子参与多个止血级联反应，本发明止血抗菌材料的促凝血效果得到极大提高。22、另外，本发明还提供了上述止血抗菌材料的制备方法，其包括以下步骤：23、将敷料浸泡在改性剂中进行改性，制得带有正电荷的改性敷料；24、将生物活性玻璃与含有第一生物聚合物的溶液混合后反应，得到产物a；再将产物a与含有第二生物聚合物的溶液混合后反应，得到复合颗粒；25、将所述复合颗粒分散在溶剂中，得到所述复合颗粒的悬浮液，再将所述改性敷料浸泡在所述复合颗粒的悬浮液中进行反应，得到所述止血抗菌材料。26、本发明分别制备复合颗粒和带有正电荷的改性敷料，再利用静电相互作用将复合颗粒固定在改性敷料上。采用本发明方法制备的止血抗菌材料，生物活性玻璃能牢固地锚定在改性敷料上，不容易脱落。27、作为本发明所述止血抗菌材料的制备方法的优选实施方式，所述改性敷料的制备方法包括以下步骤：28、(1)将敷料在改性剂中浸泡1-24小时，浸泡的温度为60-80℃；29、(2)取出敷料，干燥，然后在120-180℃的温度下固化；30、(3)清洗步骤(2)固化后的敷料，再进行干燥，得到所述改性敷料。31、上述改性敷料的制备方法涉及垫干固化技术，先将敷料在改性剂溶液中浸泡，然后通过干燥和固化过程将改性剂引入敷料中，最终通过干燥得到正电改性的敷料。32、作为本发明所述止血抗菌材料的制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，将敷料在改性剂中浸泡1-4小时；所述步骤(2)中，干燥的温度为80℃。33、作为本发明所述止血抗菌材料的制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，改性剂的浓度为10％-50(w/v)。34、作为本发明所述止血抗菌材料的制备方法的优选实施方式，所述复合颗粒的制备方法包括以下步骤：35、(a)将生物活性玻璃与含有第一生物聚合物的溶液混合，进行超声分散，然后在室温下搅拌进行反应，收集反应所得沉淀物，即为所述产物a；36、(b)将产物a与含有第二生物聚合物的溶液混合，超声分散后搅拌，进行反应，所得沉淀即为所述复合颗粒。37、复合颗粒的制备过程中，第一生物聚合物和第二生物聚合物通过具有固定先后顺序的沉积过程，包裹在生物活性玻璃的表面和填充在生物活性玻璃介孔中。38、作为本发明所述止血抗菌材料的制备方法的优选实施方式，所述含有第一生物聚合物的溶液中第一生物聚合物的质量浓度为0.1％-1％(w/v)。39、作为本发明所述止血抗菌材料的制备方法的优选实施方式，所述第二生物聚合物为海藻酸，所述含有第二生物聚合物的溶液中第二生物聚合物的质量浓度为0.1％-0.8％(w/v)。40、作为本发明所述止血抗菌材料的制备方法的优选实施方式，所述改性敷料浸泡在所述复合颗粒的悬浮液中的时间为1-24小时，温度为25℃；更优选地，所述改性敷料浸泡在所述复合颗粒的悬浮液中的时间为1-4小时。41、作为本发明所述止血抗菌材料的制备方法的优选实施方式，所述改性敷料浸泡在所述复合颗粒的悬浮液中进行反应之后，还包括以下步骤：取出改性敷料，置于交联剂中，第二生物聚合物与交联剂进行交联反应，得到所述止血抗菌材料。将改性敷料浸泡在复合颗粒的悬浮液中进行反应后，第二生物聚合物已通过自组装过程初步固定在带有正电荷的改性敷料表面。将带有正电荷的改性敷料引入交联剂中后，第二生物聚合物与交联剂的交联作用在带有正电荷的改性敷料表面进行反应。离子交联过程提高了生物活性玻璃和生物聚合物复合颗粒与正电改性的敷料之间的相互作用力，增加了复合颗粒剥落所需要对抗的解离力，进一步的固定了生物活性玻璃和生物聚合物复合颗粒。42、与现有技术相比，本发明的有益效果为：43、(1)本发明涉及一种能够快速完成出血控制的高效止血抗菌材料，能够促进血液凝固并阻止血液在敷料上的扩散，提供一个富离子的促凝血微环境并加强血液在出血位点的浓缩作用，最终以较低的出血量达成伤口的止血。44、(2)本发明涉及的止血抗菌材料，具有高效的抗菌效果，对多种细菌具有较高的杀灭率和持久的抑制细菌增殖效果。45、(3)本发明涉及的止血抗菌材料，表面固定的生物活性玻璃具有极低的脱落率，能够承受乃至超声水处理这样苛刻的洗涤环境，符合现代医学对于外来材料的用后残留度的极低需求。不仅减少了伤口的污染，还大幅度降低了材料引发远端血栓的潜在风险。46、(4)本发明涉及的止血抗菌材料，采用了两种生物聚合物负载在生物活性玻璃表面，并集成在柔性基底上。生物聚合物的生物功能丰富，可以根据应用场景按需设计敷料的性能，极大地丰富了敷料的功能，有利于形成集止血、抗菌、抗炎症、促伤口愈合等功能为一体的强大敷料。47、(5)本发明涉及的止血抗菌材料，将基底的柔性、生物活性玻璃的高效促凝性能和生物聚合物的高生理活性进行整合，实现了敷料多功能性的优化，一体式的持续推进伤口从止血期到愈合期的愈合进程。48、(6)本发明涉及的止血抗菌材料的制备方法，简单易行，成本低，能够适配产业化生产的需求。制品不易失活，尺寸自由，易于携带和储存，符合个人、企业、医院、政府等私人或公共机关的多层次需求。49、(7)本发明整合多种抗菌机理，具有广谱的抗菌有效性。能够在快速止血的同时为伤口提供一个洁净的愈合环境。该方法不涉及抗生素等抗菌药，不易失活，降低了患者产生耐药性和副作用的风险。50、(8)本发明涉及的止血抗菌材料，能够适用于日常护理、医疗急救、术中术后管理等多种应用场景，具有较低的规模化推广门槛；对储存条件要求低，保质期长，符合远程运输、医疗采购与战略储备的需要。