一种胃滞留药物递送装置及其制备方法与应用

本发明涉及药物递送系统和生物医药材料，具体涉及胃滞留药物，尤其涉及一种胃滞留药物递送装置及其制备方法与应用。背景技术：1、在当前医疗实践中，对于慢性疾病，尤其是那些需要持续、长效药物治疗的疾病，如糖尿病，在疾病管理方面面临重大挑战。全球糖尿病患者人数已经超过4亿，且这一数字仍在持续增加。传统的治疗方法，特别是需要频繁注射的胰岛素治疗，对患者而言不仅痛苦，还可能影响治疗的依从性。此外，消化道的吸收限制和部分酶的降解作用使得许多药物不能通过口服途径有效地达到治疗效果，迫切需要一种新型的药物递送系统来解决这些问题。2、为了提高药物的生物利用度并优化慢性疾病的治疗效果，胃滞留药物递送系统应运而生。这种系统能够在胃内滞留数天至数周，甚至更长时间，通过微针技术直接将药物释放到胃底部组织中，实现药物的长效缓释。该技术在胃液的作用下能够触发特定的弹出机制，使得载药微针能够瞬间弹出并刺入组织中，从而绕过消化道的限制和酶的降解，直接将药物送达作用部位。尽管胃滞留药物递送系统为慢性疾病治疗带来了新的希望，但传统递送系统存在的问题，如体积较大、不易吞咽、药物释放控制不精确、易受胃排空影响等，仍然限制了其应用。3、因此，开发一种新型的、个性化的胃滞留药物递送装置，以实现药物在胃内的长时间滞留和精确控制药物释放，对于提升慢性疾病治疗效果和患者的生活质量具有重要意义。这种装置的成功开发，将为糖尿病、类风湿性关节炎、克罗恩病等多种慢性疾病的管理提供一种有效的治疗工具，有望极大地改善患者的治疗依从性和整体治疗效果。技术实现思路1、鉴于现有技术中存在的问题，尤其是现有药物快速通过胃部导致疗效不佳的问题，本发明提供了一种胃滞留药物递送装置及其制备方法与应用，所述胃滞留药物递送装置包括外壳与底座，使得所述胃滞留药物递送装置的外部呈现水滴状，基于整体重心较低的结构特点，可以保证始终是底座朝下落在胃组织上，待胃酸将酸溶膜溶解并进入内部腔体后，借助弹性储能原理，在能量触发模块达到预设条件而触发时，弹性势能提供模块可以将载药微针准确地插入胃部底层组织，实现精确高效的药物递送，通过特定胃滞留机制来实现药物的长效缓释，提高了药物治疗效果以及药物利用率。2、为达此目的，本发明采用以下技术方案：3、本发明的目的之一在于提供一种胃滞留药物递送装置，所述胃滞留药物递送装置包括外壳与底座，使得所述胃滞留药物递送装置的外部呈现水滴状；所述胃滞留药物递送装置还包括容纳于内部腔体的弹性势能提供模块、能量触发模块、载药微针；4、所述底座的中心处开设微针通孔，所述载药微针的针尖端深入所述微针通孔内；所述弹性势能提供模块与所述载药微针活动连接，用于为所述载药微针提供弹性势能；所述能量触发模块与所述载药微针活动连接，用于在触发条件下所述载药微针沿所述微针通孔射出；5、所述外壳的侧面开设至少一个胃酸通孔；在所述胃酸通孔与所述微针通孔的外侧面均通过酸溶膜封堵。6、本发明所述胃滞留药物递送装置包括外壳与底座，使得所述胃滞留药物递送装置的外部呈现水滴状，基于整体重心较低的结构特点，可以保证始终是底座朝下落在胃组织上，待胃酸将酸溶膜溶解并进入内部腔体后，借助弹性储能原理，在能量触发模块达到预设条件而触发时，弹性势能提供模块可以将载药微针准确地插入胃部底层组织，实现精确高效的药物递送，通过特定胃滞留机制来实现药物的长效缓释，提高了药物治疗效果以及药物利用率。7、本发明所述胃滞留药物递送装置采用生物相容性材料精心设计，灵感来源于蜜蜂尾部的螫针发射机制及其倒刺结构，是一种由生物材料制备的受特定条件触发的微针注射结构，用于在胃内保持延长时间的滞留，从而延长药物在体内的作用时间，减少胃酸对药物的降解作用，增强疗效；此外，本发明所述胃滞留药物递送装置还满足可降解的安全性标准，确保使用安全；通过该装置的应用，可以优化药物释放曲线，提高治疗效果，并减少给药频率，从而改善患者依从性。8、作为本发明优选的技术方案，在所述胃滞留药物递送装置的整体最大半径处，所述外壳与所述底座通过生物胶水实现连接。9、优选地，所述胃滞留药物递送装置的整体最大半径为1-15mm，例如1mm、3mm、5mm、7mm、9mm、10mm、11mm、13mm或15mm等。10、优选地，所述胃滞留药物递送装置的整体最大高度为5-20mm，例如5mm、8mm、10mm、13mm、15mm、17mm或20mm等。11、优选地，所述外壳的厚度为0.1-5mm，例如0.1mm、0.5mm、1mm、1.5mm、2mm、2.5mm、3mm、3.5mm、4mm、4.5mm或5mm等。12、优选地，所述外壳与所述底座的高度比为(1-6):1，例如1:1、2:1、3:1、4:1、5:1或6:1等，具体的高度比可以根据实际材料的密度进行调整，此处不做限定。13、优选地，所述外壳的高度为5-15mm，例如5mm、7mm、10mm、12mm或15mm等。14、优选地，所述底座的高度为2-8mm，例如2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm或8mm等。15、优选地，所述外壳的顶端曲率半径与所述外壳的高度的比值为0-0.05，例如0.01、0.02、0.03、0.04或0.05等。16、作为本发明优选的技术方案，所述弹性势能提供模块为弹簧；所述弹簧的一端固定于所述外壳的顶端，所述弹簧的另一端与所述载药微针活动连接，一般情况下，将载药微针的非针尖端嵌入弹簧的另一端的管道孔内即可实现固定。17、优选地，所述弹簧的宽度为1-5mm，例如1mm、2mm、3mm、4mm或5mm等，所述弹簧的拉伸高度为5-20mm，例如5mm、8mm、10mm、13mm、15mm、17mm或20mm等，所述弹簧的压缩高度为0.5-5mm，例如0.5mm、1mm、1.5mm、2mm、2.5mm、3mm、3.5mm、4mm、4.5mm或5mm等，所述弹簧的自由高度为1-10mm，例如1mm、3mm、5mm、7mm、9mm或10mm等。18、作为本发明优选的技术方案，所述弹性势能提供模块为弹力条；所述弹力条的两端固定于所述底座的左右两侧，所述弹力条的中部与所述载药微针活动连接。19、需要说明的是，本发明所述底座的左右两侧分别挖一个凹槽，将弹力条的两端分别放入位于底座左右两侧的凹槽，准备两个与底座材质相同的塞子，将塞子塞进凹槽后通过生物胶水进一步粘结，从而实现弹力条的两端固定于底座的左右两侧；此外，由于弹力条具备一定的宽度，直接将载药微针抵靠并支撑起弹力条的中部，即可实现活动连接；当所述能量触发模块采用片状阻拦器或拱桥状阻拦器时，因为两者在中部开设了阻拦孔，可以防止载药微针左右晃动，当所述能量触发模块为柱状阻拦器或复合阻拦器时，因为两者的厚度较大，载药微针的针尖端直接顶住甚至插入柱状阻拦器或复合阻拦器，同样可以防止载药微针左右晃动；当所述能量触发模块为挂钩阻拦器时，如图9的局部放大图所示，需要在载药微针的圆柱端开设豁口，使得挂钩能顺利穿过豁口，并且有助于载药微针的固定。20、优选地，所述弹力条的宽度为1-5mm，例如1mm、1.5mm、2mm、2.5mm、3mm、3.5mm、4mm、4.5mm或5mm等。21、作为本发明优选的技术方案，所述能量触发模块包括片状阻拦器、拱桥状阻拦器、柱状阻拦器、复合阻拦器或挂钩阻拦器中的任意一种。22、优选地，所述片状阻拦器固定于所述微针通孔靠近所述外壳的一端，用于封堵所述微针通孔；所述片状阻拦器的中心处开设阻拦孔，所述阻拦孔的直径小于所述载药微针的最大直径；所述载药微针的针尖端通过所述阻拦孔，借助直径差实现对所述载药微针的阻拦。23、优选地，所述片状阻拦器的长度为1-8mm，例如1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm或8mm等，宽度为1-5mm，例如1mm、2mm、3mm、4mm或5mm等；所述片状阻拦器的阻拦孔的半径为0.5-1mm，例如0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1mm等。24、优选地，所述拱桥状阻拦器固定于所述微针通孔靠近所述外壳的一端；所述拱桥状阻拦器的中心处开设阻拦孔，所述阻拦孔的直径小于所述载药微针的最大直径；所述载药微针的针尖端通过所述阻拦孔，借助直径差实现对所述载药微针的阻拦。25、优选地，所述拱桥状阻拦器的长度为1-8mm，例如1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm或8mm等，宽度为1-5mm，例如1mm、2mm、3mm、4mm或5mm等，高度为2-7mm，例如2mm、3mm、4mm、5mm、6mm或7mm等，所述拱桥状阻拦器的阻拦孔的半径为0.5-1mm，例如0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1mm等。26、优选地，所述柱状阻拦器固定于所述微针通孔远离所述外壳的一端，用于封堵所述微针通孔；所述载药微针的针尖端直接顶住所述柱状阻拦器，从而实现对所述载药微针的阻拦。27、优选地，所述柱状阻拦器的柱状高度为1-5mm，例如1mm、2mm、3mm、4mm或5mm等。28、优选地，所述复合阻拦器指的是将所述胃酸通孔对应的酸溶膜作为封堵所述胃酸通孔同时阻拦所述载药微针的复合阻拦器；所述载药微针的针尖端直接顶住所述复合阻拦器，从而实现对所述载药微针的阻拦。29、优选地，所述复合阻拦器的长度为1-5mm，例如1mm、2mm、3mm、4mm或5mm等，宽度为1-5mm，例如1mm、2mm、3mm、4mm或5mm等。30、需要说明的是，本发明所述复合阻拦器需要同时满足封堵胃酸通孔与阻拦载药微针的要求，所以复合阻拦器的厚度较大，本领域技术人员可以根据实际情况进行合理选择。31、优选地，所述挂钩阻拦器的挂钩端勾住所述弹性势能提供模块，其另一端固定于所述外壳的顶端；所述挂钩阻拦器通过直接控制所述弹性势能提供模块，并将所述载药微针的针尖端直接顶住所述胃酸通孔对应的酸溶膜，从而实现对所述载药微针的间接阻拦。32、需要说明的是，本发明所述挂钩阻拦器是采用长×宽×高为1-3mm×1-3mm×1-8mm的长方体可降解材料，在一端的四分之一处弯折成一个挂钩。33、作为本发明优选的技术方案，所述载药微针为圆锥型载药微针，所述圆锥型载药微针的针尖端均匀设置倒刺，所述圆锥型载药微针的圆柱端与所述弹性势能提供模块活动连接。34、作为本发明优选的技术方案，所述圆锥型载药微针的整体长度为1-15mm，例如1mm、3mm、5mm、7mm、9mm、10mm、11mm、13mm或15mm等。35、作为本发明优选的技术方案，在所述载药微针的外表面设置一层缓释涂层，并在所述缓释涂层上均匀开设1-10个微通道。36、需要说明的是，本发明所述缓释涂层选取的是可降解材料，并且降解速度相比于载药微针的降解速度更缓慢，而在所述缓释涂层上均匀开设1-10个微通道，使得药物能够从微通道中缓释出来。因此，本领域技术人员可以根据药物缓释的时间要求，选择性的设置缓释涂层并开设一定数量的微通道。37、本发明的目的之二在于提供一种目的之一所述胃滞留药物递送装置的制备方法，先采用3d打印、浇铸倒模或热压成型中的任意一种或至少两种的组合，分别制备得到外壳、底座、弹性势能提供模块、能量触发模块、载药微针，再通过生物胶水实现相关固定连接，最后通过生物胶水完成酸溶膜的封堵。38、需要说明的是，本发明所述制备方法在实施之前，需要通过三维设计软件对外壳、底座等结构进行设计，所述三维设计软件包括solidworks、3d studio max、cinema 4d、maya、rhinocero、google sketchup、catia、unigraphicsnx、autocad、pro/engineer、cimatron、lightwave 3d、poser、creo、formz、blender、freecad、fusion 360、sketchup、zbrush、tinkercad和onshape中的任意一种或至少两种的组合，而所述三维设计软件设计得到stl文件使用包括ultimaker cura、prusaslicer、simplify3d、slic3r、mattercontrol、tinkerine suite、astroprint、octoprint、craftware、icesl或ideamaker中的任意一种或至少两种的组合进行切片处理。39、优选地，所述3d打印包括熔融沉积快速成型、低温挤出、激光烧结、数字光处理、电子束熔化成型、分层实体制造、粉末粘结、光固化成型、立体光刻、喷墨打印成型、层压成型或多材料打印中的任意一种或至少两种的组合。40、3d打印技术在生物医学工程领域的应用日益广泛，它提供了一种高度灵活和定制化的制造方法。3d打印技术能够生产出复杂的结构，比如熔融挤出、低温挤出、激光烧结、数字光处理、电子束熔化成型、分层实体制造、粉末粘结以及光固化成型等多种形式，它们在制备个性化的药物递送系统方面具有巨大的潜力。通过专业的设计软件如solidworks、3dstudio max、cinema 4d、maya、rhinocero、google sketchup、catia、unigraphicsnx、autocad、pro/engineer、cimatron、lightwave 3d、poser、creo、formz、blender、freecad、fusion 360、sketchup、zbrush、tinkercad和onshape等等，可以实现精确的结构设计，再配合选择适宜的生物材料进行打印制造，最后组装。3d打印技术能够有效地生产出满足特定需求的药物递送装置。这种方法不仅提高了设计的灵活性，还能够精确控制药物释放的速率和剂量，为患者提供了更为安全、有效的治疗方案。41、优选地，所述浇铸倒模包括砂型铸造、投资铸造、压力铸造、连续铸造、泡沫模铸造、软模铸造或离心铸造中的任意一种或至少两种的组合。42、优选地，所述热压成型包括平板热压成型、真空热压成型、压缩热压成型、吹塑热压成型、注塑热压成型、热辊热压成型或转移热压成型中的任意一种或至少两种的组合。43、优选地，所述载药微针的质量与其中含有的药物质量的比例为(1-100):1，例如1:1、5:1、10:1、15:1、20:1、25:1、30:1、35:1、40:1、45:1、50:1、55:1、60:1、65:1、70:1、75:1、80:1、85:1、90:1、95:1或100:1等，具体质量比例不做限定，药物发挥作用的有效时长随着载药量的提高而延长。44、本发明所述制备方法选用的材料包括非可降解的材料和可降解生物材料；其中，非可降解的材料可选自聚碳酸酯、聚丙烯、尼龙、聚氨酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氯乙烯-乙烯醋酸乙烯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯和聚二甲硅氧烷中的一种或多种；可降解生物材料可选自聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚醚酯多元醇、胶原蛋白、淀粉、明胶、壳聚糖、纤维素钠、琼脂、聚乙烯醇、聚谷氨酸、聚甘油酸-丁二酸共聚物和葡聚糖中的一种或多种。45、进一步地，外壳和底座的材料包括非可降解的材料和可降解生物材料，非可降解的材料可选自聚碳酸酯、聚丙烯、尼龙、聚氨酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、丙烯酸丁二烯苯乙烯、聚氯乙烯-乙烯醋酸乙烯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯和聚二甲硅氧烷等；可降解生物材料可选自聚乳酸、聚己内酯、聚羟基烷酸酯、聚乙烯醇和聚乳酸-羟基乙酸共聚物等3d打印材料。46、需要说明的是，外壳和底座的材料可以保持一致，也可以根据实际情况选择不一样的材料制备。47、进一步地，若弹性势能提供模块为弹簧，弹簧的材料包括非可降解的材料和可降解生物材料，非可降解的材料可选自聚碳酸酯、聚丙烯、尼龙、聚氨酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氯乙烯-乙烯醋酸乙烯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯和聚二甲硅氧烷等；可降解生物材料可选自聚乳酸、聚己内酯、聚羟基烷酸酯、聚乙烯醇和聚乳酸-羟基乙酸共聚物等3d打印材料。48、进一步地，若弹性势能提供模块为弹力条，弹力条的材料包括热塑性聚氨酯弹性体、聚乙烯醇、交联型改性明胶、蚕丝蛋白中的一种或者多种。49、进一步地，载药微针所选取的可降解生物材料包括明胶(鱼胶、猪胶、牛胶提取物)、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、羟基丁酸共聚物、聚己内酯、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物、丙烯酸树脂、羟丙基纤维素、甲基纤维素、壳聚糖(甲壳素、壳聚糖盐酸盐、壳聚糖乙酸酯)中的一种或者多种；在材料之间不存在相互影响的情况下，可制备为降解速度不同的复合载药微针。50、进一步地，载药微针所负载的药物包括阿达木单抗、胰岛素、二甲双胍、磺脲类药物、胰高血糖素样肽-1(glp-1)受体激动剂、可注射的胰高血糖素样肽-1(glp-1)类似物、ace抑制剂、钙通道阻滞剂、β-阻滞剂、降钙素基因相关肽(cgrp)抗体、载脂体型rna干扰药物、奥美拉唑、h2受体拮抗剂、洛沙坦、青蒿素、左炔诺孕酮、紫杉醇、多西他赛、卡必泰、去氧雄烯胺、硝酸甘油、他汀类药物、英夫利昔单抗、甲氨蝶呤、来氟米特、生物制剂(如抗tnfα抗体)、糖皮质激素、小干扰rna药物、氨基水杨酸盐、免疫抑制剂、铁剂(如硫酸亚铁)、维生素b12、叶酸或肾上腺素中的任意一种。51、本发明所述胃滞留药物递送装置的制备方法，包括如下步骤：52、(1)采用三维设计软件构造外壳、底座、载药微针等部件，并生成stl文件；53、(2)对各个部件stl文件使用切片软件进行切片处理，转化成g-code，并选择相应的可降解材料，使用3d打印机进行打印制作；54、(3)针对载药微针，使用聚二甲基硅氧烷(pdms)对微针模型进行倒模获得微针模具，用微针模具对载药微针进行浓缩倒模制作。选择相应的可降解材料作为载体，再把相应的药物与载体进行充分混合后，在无菌的环境下进行浓缩晾干处理，直至微针彻底成型；使用可降解材料对微针进行涂层处理，并进行微通道的制作，微通道的数量1-10个不等，具体应根据药效时间进行合理调整；55、(4)使用生物材料制备阻拦器，包括带孔片状、带孔拱桥状、柱状、复合片状、挂钩状；56、(5)使用可降解材料制备酸溶膜，酸溶膜长为1-5mm，宽为1-5mm；57、(6)最后将上述各个单元进行组装，同时使用生物粘合剂进行封装。58、本发明的目的之三在于提供一种胃滞留药物递送装置的应用，将目的之一所述胃滞留药物递送装置，或者，将采用目的之二所述制备方法制备得到的胃滞留药物递送装置，应用于糖尿病药物递送治疗、高血压药物递送治疗、食管反流病药物递送治疗、胃溃疡药物递送治疗、慢性肠炎药物递送治疗、治疗消化系统寄生虫疾病药物递送治疗、艾滋病抗原药物递送治疗、疟疾药物递送治疗、避孕药药物递送、乳腺癌化疗药物递送治疗、肺癌化疗药物递送治疗、前列腺癌化疗药物递送治疗、冠状动脉疾病药物递送治疗、心绞痛药物递送治疗、类风湿关节炎药物递送治疗、系统性红斑狼疮药物递送治疗、克罗恩病药物递送治疗、贫血药物递送治疗中的任意一种或至少两种的组合。59、本发明所述胃滞留药物递送装置可用于人体内药物递送，尤其适用于需要长期慢性疾病治疗，通过长期胃部滞留以延长药效的药物递送，如糖尿病、高血压等慢性病治疗药物，或因消化道吸收限制、酶降解作用强等特殊药物的递送。该装置通过特殊设计的三维结构和生物相容性材料，保证了在胃酸环境中稳定释放药物，并可根据药物特性调整释放速率，同时载药微针材料的可降解性，确保了使用后无需外科移除，为患者提供安全、有效的治疗方案。60、与现有技术方案相比，本发明至少具有以下有益效果：61、(1)本发明设计了一种胃滞留药物缓释装置，由外壳、底座、弹性势能提供模块、能量触发模块、载药微针等元素构成一个综合单元，然后通过3d打印的方法与生物兼容材料结合，以便简便而快速地制造得到该装置；62、(2)本发明首次将这些特定元素组合作为口服药物递送系统的结构设计，该结构能在胃部环境中稳定释放药物，同时提高药物递送的精确性和安全性；此外，该系统还能保持在胃内的长期滞留，实现有效的药物缓释，且因其可降解性，在完成药物释放后无需额外移除，便于在疾病治疗过程中实现连续药物供应，确保治疗的连贯性和完整性；63、(3)本发明提供的胃滞留药物缓释装置，为需要长时间胃部滞留以延长药效的药物提供了一个新的解决方案，可以实现长达一周的药物缓释效果，尤其适用于治疗糖尿病、高血压等慢性疾病，具有广阔的临床应用前景。