一种双载药的水凝胶复合材料及其制备方法

本发明涉及生物医用材料，具体涉及一种双载药的水凝胶复合材料及其制备方法。背景技术：1、近年来，胶束是作为生物材料应用较为广泛的聚合物纳米材料。虽然可以显著提高难溶性药物的溶解度和穿透角膜屏障能力，但是由于缺乏生物粘附性，使得胶束依然较快速从眼角膜表面清除，无法实现药物在眼角膜表面的长效滞留。技术实现思路1、为了解决现有技术存在的缺陷，本发明提供一种双载药的水凝胶复合材料及其制备方法，有助于降低不稳定药物的降解速度，延长它们在眼外组织中的存在时间，并使结膜上皮、角膜上皮与药物的接触时间得到延长，从而进一步提高药物的生物可用性，减少眼部用药次数。2、本发明采用的技术解决方案是：一种双载药的水凝胶复合材料，所述的双载药的水凝胶复合材料包括两亲性聚合物、疏水性药物、阳离子多肽水凝胶以及亲水性药物，所述的两亲性聚合物包裹疏水性药物在内形成载药胶束，所述的阳离子多肽水凝胶物理包载载药胶束和亲水性药物形成所述的双载药的水凝胶复合材料。3、所述的两亲性聚合物为单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯共聚物的嵌段聚合物（mpeg-pcl）。4、所述的阳离子多肽水凝胶为阳离子多肽水凝胶nap-ffkk。5、所述的单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯共聚物的嵌段聚合物浓度为15 mg/ml。6、所述的载药胶束中疏水性药物/两亲性聚合物的比为1:10。7、一种双载药的水凝胶复合材料的制备方法，包括以下步骤：8、（1）开环聚合法成功合成了单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯共聚物的嵌段聚合物（mpeg-pcl）：将mpeg和ε-cl油浴混合，用二氯甲烷溶解该聚合物，沉淀出mepg-pcl嵌段聚合物；9、（2）多肽nap-ffkk 合成与纯化：称取二氯树脂于固相合成管内，随即加入二氯甲烷dcm，摇床中充分溶胀，弃去dcm溶液，加入含有fmoc-lys（boc）-oh的10 ml dcm溶液，最后加入diea溶液，反应后弃去dcm溶液，用新的dcm溶液清洗，随后加入封闭液反应，弃去dcm溶液，用新的dcm溶液清洗，再用新的dmf溶液清洗，随后加入fmoc脱除剂反应，弃去dmf溶液，用新的dmf溶液清洗次，加入第二个氨基酸溶液，反应后，弃去dmf溶液，用新的dmf溶液清洗，随后加入50%二乙胺fmoc脱除剂反应，弃去dmf溶液，用新的dmf溶液清洗，加入第三个氨基酸苯丙氨酸溶液，反应，弃去dmf溶液，用新的dmf溶液清洗，随后加入 50%二乙胺fmoc脱除剂反应30 min，弃去dmf溶液，用新的dmf溶液清洗，加入第四个氨基酸苯丙氨酸溶液，反应，弃去dmf溶液，用新的dmf溶液清洗，随后加入50%二乙胺fmoc脱除剂反应30 min，弃去dmf溶液，用新的dmf溶液清洗，加入2-萘乙酸溶液，反应2 h，弃去dmf溶液，用新的dmf溶液清洗，再用新的dcm溶液清洗，加入切割试剂反应，之后用旋转蒸发仪旋干溶液，加无水乙醚沉淀，离心去上清，冻干沉淀，所述的切割试剂为tfa:tis:h2o=95%:2.5%:2.5%（v/v），随之进行分离纯化，冻干备用；10、（3）使用薄膜水化法制备mpeg-pcl载药胶束：将疏水性药物和mpeg-pcl嵌段聚合物用丙酮进行溶解，使用旋转蒸发的方式将有机相完全除去，然后加入双蒸水，在65℃的情况下加热超声复溶得到胶束粗品，用0.22 μm有机滤头过滤，得到最后的载药胶束体系，取亲水性药物溶于mpeg-pcl载药胶束中备用；11、（4）制备双载药的水凝胶复合材料：称取nap-ffkk冻干粉末，加入在步骤（1）所得mpeg-pcl载药胶束产物，滴加na2co3溶液直至混悬液变成澄清透明溶液，涡旋混匀，加热静置之后得到透明水凝胶。12、所述的步骤（2）中封闭液为1:17:2（v/v）的diea:dcm:meoh。13、所述的步骤（2）中fmoc脱除剂为1:1（v/v）的二乙胺:dmf。14、所述的步骤（2）中第二个氨基酸溶液通过以下步骤制备:称取fmoc-lys（boc）-oh和hbtu，加入dmf溶液超声溶解，最后加入diea溶液。15、所述的步骤（2）中苯丙氨酸溶液通过以下步骤制备:称取fmoc-phe-oh和hbtu，加入dmf溶液超声溶解，最后加入diea溶液。16、所述的步骤（2）中2-萘乙酸溶液通过以下步骤制备::称取2-萘乙酸和hbtu，加入dmf溶液超声溶解，最后加入diea溶液。17、本发明的有益效果是：本发明提供了一种双载药的水凝胶复合材料及其制备方法，基于薄膜水化法利用两亲性聚合物单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯将疏水性药物包载在内形成载药胶束，又用阳离子多肽水凝胶nap-ffkk物理包载该胶束提高其眼表滞留时间，物理包载的同时，又将亲水性药物包载其中，从而得到双载药纳米多肽水凝胶复合体系，提高各药物在眼表的生物利用度，有助于降低不稳定药物的降解速度，延长它们在眼外组织中的存在时间，并使结膜上皮、角膜上皮与药物的接触时间得到延长，从而进一步提高药物的生物可用性，减少眼部用药次数。技术特征：1.一种双载药的水凝胶复合材料，其特征在于，所述的双载药的水凝胶复合材料包括两亲性聚合物、疏水性药物、阳离子多肽水凝胶以及亲水性药物，所述的两亲性聚合物包裹疏水性药物在内形成载药胶束，所述的阳离子多肽水凝胶物理包载载药胶束和亲水性药物形成所述的双载药的水凝胶复合材料。2.根据权利要求1所述的一种双载药的水凝胶复合材料，其特征在于，所述的两亲性聚合物为单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯共聚物的嵌段聚合物（mpeg-pcl）。3.根据权利要求1所述的一种双载药的水凝胶复合材料，其特征在于，所述的阳离子多肽水凝胶为阳离子多肽水凝胶nap-ffkk。4.根据权利要求2所述的一种双载药的水凝胶复合材料，其特征在于，所述的载药胶束中疏水性药物/两亲性聚合物的比为1:10。5.一种权利要求1所述的双载药的水凝胶复合材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤（2）中封闭液为1:17:2（v/v）的diea:dcm:meoh。7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤（2）中fmoc脱除剂为1:1（v/v）的二乙胺:dmf。8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤（2）中第二个氨基酸溶液通过以下步骤制备:称取fmoc-lys（boc）-oh和hbtu，加入dmf溶液超声溶解，最后加入diea溶液。9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤（2）中苯丙氨酸溶液通过以下步骤制备:称取fmoc-phe-oh和hbtu，加入dmf溶液超声溶解，最后加入diea溶液。10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤（2）中2-萘乙酸溶液通过以下步骤制备::称取2-萘乙酸和hbtu，加入dmf溶液超声溶解，最后加入diea溶液。技术总结一种双载药的水凝胶复合材料及其制备方法，基于薄膜水化法利用两亲性聚合物单甲氧基聚乙二醇‑聚己内酯将疏水性药物包载在内形成载药胶束，又用阳离子多肽水凝胶Nap‑FFKK物理包载该胶束提高其眼表滞留时间，物理包载的同时，又将亲水性药物包载其中，从而得到双载药纳米多肽水凝胶复合体系，提高各药物在眼表的生物利用度，有助于降低不稳定药物的降解速度，延长它们在眼外组织中的存在时间，并使结膜上皮、角膜上皮与药物的接触时间得到延长，从而进一步提高药物的生物可用性，减少眼部用药次数。技术研发人员：包志淑,李星熠,许晓宁受保护的技术使用者：温州医科大学附属眼视光医院技术研发日：技术公布日：2024/8/16