西达本胺联合GD2单抗在神经母细胞瘤中的应用

本发明属于生物，涉及西达本胺的新用途，具体而言，涉及西达本胺联合gd2单抗在神经母细胞瘤相关疾病中的应用。背景技术：1、组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,hdac)是一组从组蛋白和非组蛋白中去除乙酰基的表观遗传修饰物，通过形成封闭的染色质构象降低了转录因子的可及性。哺乳动物中有18种hdacs，分为4大类:i类(hdacs 1、2、3、8)在人类细胞系和细胞核组织中广泛表达；ii类(hdacs 4、5、6、7、9和10)表现出组织特异性表达，并可在细胞核和细胞质之间穿梭；iii类或sirtuins(sirt1-7)，依赖于nad+，与其他类hdacs相比，具有非常独特的去乙酰化催化机制；iv类只有一个最近确定的成员，hdac11。hdac11能够去乙酰化不同的组蛋白位点，使得底物特异性低，在某些情况下功能冗余。tucidinostat，tuc(也称西达本胺)是一种新型的选择性hdac抑制剂，可抑制i类hdac1、hdac2、hdac3和iib类hdac10。tucidinostat被批准用于复发或难治外周t细胞淋巴瘤(ptcl)、晚期乳腺癌和复发或难治成人t细胞白血病淋巴瘤(atll)。西达本胺在nb中的应用及基础研究尚为空白。2、神经母细胞瘤(neuroblastoma,nb)是一种起源于外周交感神经系统的儿科肿瘤，其实质是神经嵴(nc)衍生过程中受基因组和表观遗传调控所导致的分化障碍。根据神经母细胞瘤的发育学说，将其分为间充质型(mesenchymal state，mes)和肾上腺素型(adrenergic state，adrn)两种细胞状态。分化的肾上腺素状态细胞和未分化的间充质细胞之间是可以通过受表观调控的核心转录因子的“前馈环”来动态调节转换的。具有mes特征的nb在转移性、治疗后和复发性肿瘤中富集，这些肿瘤对化疗的耐药性更强，转录和表观遗传学分析成为区分nb肿瘤表观遗传景观和定义替代重编程转录状态的有力工具。这些为设计专门针对mes细胞的靶向治疗提供了基础，这些靶向治疗通过诱导特异性细胞死亡或转变为adrn来预防复发。但是目前就如何抑制nb的间充质型细胞状态的形成仍是空白。3、如今多模式强化治疗已经改善了高危神经母细胞瘤患童的生存率，尤其抗gd2抗体在前期治疗方案中的使用被证明可降低复发率，显著提高总生存率。gd2是一种双唾液酸神经节苷脂，由神经酰胺通过涉及唾液酰基转移酶和糖基转移酶活性的复杂途径合成，在几乎所有的神经母细胞瘤肿瘤中都有表达，且在免疫系统的抑制以及转移进展中发挥重要作用。尽管如此，许多患者在进行了抗gd2治疗后仍然复发，而目前对其背后的耐药机制了解甚少。因此，如何降低其耐药性成为了近期研究的重点。另外，神经母细胞瘤是免疫冷肿瘤，有多种免疫逃逸机制。有研究证明了不同的细胞状态具有不同的免疫原性表型。目前靶向巨噬细胞作为改善神经母细胞瘤抗肿瘤免疫反应的有效策略。因此能够将促肿瘤的m2样tam逆转为抑制肿瘤型m1样巨噬细胞是有效免疫治疗手段。技术实现思路1、鉴于现有技术的不足，本发明应用一种hdac抑制剂西达本胺(tucidinostat)，一种新型的选择性hdac抑制剂，可抑制i类hdac1、hdac2、hdac3和iib类hdac10，来进行神经母细胞瘤(nb)相关疾病的治疗。2、在本发明的第一方面，提供了一种西达本胺在制备预防和/或治疗神经母细胞瘤的产品中的应用。3、进一步地，所述产品为药物。4、进一步地，所述神经母细胞瘤为间充质型(mes型)神经母细胞瘤。5、在本发明的第二方面，提供了一种西达本胺在制备抑制神经母细胞瘤细胞增殖、侵袭或迁移的制剂中的应用。6、进一步地，所述神经母细胞瘤细胞包括sk-n-as、sk-n-mc、sk-n-be(2)、9464d、sk-n-sh、sh-sy5y。7、在本发明的第三方面，提供了一种西达本胺在制备阻滞神经母细胞瘤细胞细胞周期的制剂中的应用。8、进一步地，所述神经母细胞瘤细胞包括sk-n-as、sk-n-mc、sk-n-be(2)、9464d、sk-n-sh、sh-sy5y。9、在本发明的第四方面，提供了一种西达本胺在制备促进神经母细胞瘤细胞细胞凋亡的制剂中的应用。10、进一步地，所述神经母细胞瘤细胞包括sk-n-as、sk-n-mc、sk-n-be(2)、9464d、sk-n-sh、sh-sy5y。11、在本发明的第五方面，提供了一种西达本胺在制备促进神经母细胞瘤细胞分化的制剂中的应用。12、进一步地，所述神经母细胞瘤细胞包括sk-n-be(2)、sh-sy5y。13、在本发明的第六方面，提供了一种药物组合物，其特征在于，包含西达本胺和维甲酸(ra)。14、进一步地，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体。15、在本发明的第七方面，提供了本发明的第六方面所述的药物组合物在制备促进神经母细胞瘤细胞分化的制剂中的应用。16、进一步地，所述神经母细胞瘤细胞包括sk-n-be(2)、sh-sy5y。17、在本发明的第八方面，提供了一种西达本胺在制备抑制间充质型(mes型)神经母细胞瘤细胞的制剂中的应用。18、进一步地，所述间充质型(mes型)神经母细胞瘤细胞包括sk-n-as、sk-n-mc。19、在本发明的第九方面，提供了一种西达本胺在制备抑制mes相关基因prrx1、yap1、taz、crabp2、sox9、cd133的表达的制剂中的应用。20、在本发明的第十方面，提供了一种西达本胺在制备激活hippo信号通路的制剂中的应用。21、在本发明的第十一方面，提供了一种西达本胺在制备抑制yap1表达的制剂中的应用。22、在本发明的第十二方面，提供了一种西达本胺在制备抑制h3k27ac在yap1区的富集的制剂中的应用。23、在本发明的第十三方面，提供了一种西达本胺在制备促进gd2基因和gd3s基因的表达的制剂中的应用。24、在本发明的第十四方面，提供了一种西达本胺在制备促进巨噬细胞m1极化的制剂中的应用。25、在本发明的第十五方面，提供了一种药物组合物，其特征在于，包含西达本胺和gd2单抗。26、进一步地，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体。27、进一步地，所述gd2单抗包括达妥昔单抗β。28、在本发明的第十六方面，提供了本发明的第十五方面所述的药物组合物在制备预防和/或治疗神经母细胞瘤的产品中的应用。29、进一步地，所述产品为药物。30、进一步地，所述神经母细胞瘤为对gd2单抗耐药的神经母细胞瘤。31、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。32、与现有技术相比，本发明具有如下优点和进步性：33、(1)本发明从nb的可塑性出发，利用表观调控药物西达本胺从目前解决nb难治、易复发的核心干预机制进行深入研究。34、(2)本发明提出西达本胺对mes型细胞状态的调控，并深入探究机制，通过研究西达本胺对组蛋白修饰模式的影响，以及这些变化如何与基因表达调控相关联，最终影响nb间充质细胞的形成。35、(3)从源头挖掘西达本胺引起yap1下调的机制，以调控神经发育关键的h3k27ac进行组蛋白修饰检测，进而创新的的发现西达本胺给予后重新分配h3k27ac在yap1的富集，以调控其转录。36、(4)本发明针对于gd2抗体治疗响应差，创新性地聚焦于神经分化发育障碍，提出通过表观调控层次来转化神经母细胞瘤两种细胞状态，进而提高gd2单抗治疗效果。37、(5)本发明利用西达本胺可以对nb核心干预机制即mes型起到抑制作用，将西达本胺联合gd2单抗进行体内实验以及免疫微环境检测，证明西达本胺联合gd2具有协同作用，能增强肿瘤抑制作用以及改善免疫微环境，为临床治疗提供充分的证据。