一种两亲性铂（Ⅳ）前药纳米复合物及其制备方

本发明涉及生物医药，特别涉及一种两亲性铂(ⅳ)前药纳米复合物及其制备方法与应用。背景技术：1、自顺铂的抗肿瘤活性被发现以来，以顺铂为基础的化疗至今仍是许多癌症的一线疗法，包括睾丸癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、膀胱癌、颈部癌、胃肠癌、肺癌等。顺铂的主要药效机制包括氯配体的取代(即水解活化)和与dna结合形成pt-dna加合物。水解取代反应的反应速率取决于氯离子和顺铂的浓度，环境中氯离子浓度越大，反应速率越小。由于细胞外液中的氯离子浓度约为100mmol·l-1，细胞内的氯离子浓度约为4-50mmol·l-1。因此顺铂的水解取代反应理论上来说发生在细胞内。然而，细胞外顺铂水解取代反应的发生是不可避免的，这可能跟顺铂的全身毒性高有关。另一方面，由于顺铂在临床上的广泛使用，顺铂的耐药问题也是一大挑战。由于细胞内存在大量含-sh的生物分子，如谷胱甘肽、蛋白质等，容易与顺铂结构中的氯配体被水分子取代后产生的亲电体结合，以及多药耐药蛋白对药物的外排作用，导致不足的活化顺铂与dna结合，加上细胞自发的dna损伤修复应答对pt-dna加合物的清除，最终导致了顺铂耐药的发生。总的来说，毒副作用大、有效的活化顺铂不足和不可忽视的耐药问题限制了顺铂在临床中的进一步应用，人们迫切需要新一代的铂类药物或治疗方案去解决这些难题。2、通过局部给药策略，可以在一定程度上减轻全身给药的带来的严重毒副作用，但同时还存在药物生物利用度差、生物相容性不高等问题，导致了药物的抗肿瘤疗效不佳，限制了其进一步的应用。3、因此，现有技术仍有待于改进和发展。技术实现思路1、鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种两亲性铂(ⅳ)前药纳米复合物及其制备方法与应用，旨在在顺铂的给药方式、联用策略上提出了创新，解决现有顺铂类药物毒副作用大的问题。2、本发明的技术方案如下：3、本发明的第一方面，提供一种两亲性铂(ⅳ)前药纳米复合物，包括：由两亲性铂(ⅳ)前药纳米颗粒形成的内核和阳离子辅助跨膜材料形成的外壳；4、所述两亲性铂(ⅳ)前药纳米颗粒，包括：抗肿瘤药物和包裹抗肿瘤药物的两亲性铂(ⅳ)前药；5、所述两亲性铂(ⅳ)前药的结构式为其中，n为8-500的整数，r为c7-c15的直链或支链烷基。6、可选地，所述阳离子辅助跨膜材料选自氟化壳聚糖、壳聚糖、聚乙烯亚胺、氟化聚乙烯亚胺中的一种或多种。7、可选地，所述抗肿瘤药物选自血根碱、白屈菜红碱中的一种或多种。8、可选地，所述两亲性铂(ⅳ)前药和所述抗肿瘤药物在有机溶剂中通过自组装形成所述两亲性铂(ⅳ)前药纳米颗粒。9、可选地，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲醇中的一种或多种。10、可选地，所述两亲性铂(ⅳ)前药纳米颗粒和所述阳离子辅助跨膜材料通过静电自组装形成所述两亲性铂(ⅳ)前药纳米复合物。11、可选地，所述两亲性铂(ⅳ)前药纳米复合物中，两亲性铂(ⅳ)前药纳米颗粒和阳离子辅助跨膜材料的质量比为4:1-1:4。12、本发明的第二方面，提供一种如第一方面所述两亲性铂(ⅳ)前药纳米复合物的制备方法，包括：13、将所述抗肿瘤药物和所述两亲性铂(ⅳ)前药均匀分散在有机溶剂中，得到抗肿瘤药物两亲性铂(ⅳ)前药的混合溶液；14、将所述混合溶液滴入水中，搅拌至有机溶剂挥发，得到所述两亲性铂(ⅳ)前药纳米颗粒；15、将所述两亲性铂(ⅳ)前药纳米颗粒和所述阳离子辅助跨膜材料分别溶于水中，搅拌混匀，得到两亲性铂(ⅳ)前药纳米颗粒溶液和阳离子辅助跨膜材料溶液；16、将所述两亲性铂(ⅳ)前药纳米颗粒溶液滴入所述阳离子辅助跨膜材料溶液中，得到所述两亲性铂(ⅳ)前药纳米复合物。17、可选地，所述两亲性铂(ⅳ)前药的制备方法，包括：18、将顺铂与过氧化氢反应，得到第一中间体；19、将所述第一中间体与丁二酸酐反应，得到第二中间体；20、将所述第二中间体与长链烷基异氰酸酯反应，得到第三中间体；21、将所述第三中间体与氨基聚乙二醇单甲醚反应，得到所述两亲性铂(ⅳ)前药；22、其中，所述长链烷基异氰酸酯的结构式为r为c7-c15的直链或支链烷基；23、所述氨基聚乙二醇单甲醚的结构式为n为8-500的整数。24、本发明的第三方面，提供一种如第一方面所述的两亲性铂(ⅳ)前药纳米复合物或第二方面所述的制备方法制备得到的两亲性铂(ⅳ)前药纳米复合物在制备膀胱癌灌注治疗药物中的应用。25、有益效果：本发明提供一种两亲性铂(ⅳ)前药纳米复合物及其制备方法与应用，利用铂(ⅳ)更稳定的、可化学修饰、gsh的响应性还原等化学结构特性，设计了peg链和烷基长链修饰的两亲性pt(ⅳ)前药，以包裹抗肿瘤药物形成两亲性铂(ⅳ)前药纳米颗粒，进一步用阳离子辅助跨膜材料包裹两亲性铂(ⅳ)前药纳米颗粒，得到两亲性铂(ⅳ)前药纳米复合物。该两亲性铂(ⅳ)前药纳米复合物可明显减小铂类药物的毒性，并与抗肿瘤药物在膀胱原位癌模型中表现出显著的协同肿瘤生长抑制作用，为膀胱癌的铂类药物治疗方式提供了新思路、新方法。技术特征：1.一种两亲性铂(ⅳ)前药纳米复合物，其特征在于，包括：由两亲性铂(ⅳ)前药纳米颗粒形成的内核和阳离子辅助跨膜材料形成的外壳；2.根据权利要求1所述的两亲性铂(ⅳ)前药纳米复合物，其特征在于，所述阳离子辅助跨膜材料选自氟化壳聚糖、壳聚糖、聚乙烯亚胺、氟化聚乙烯亚胺中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的两亲性铂(ⅳ)前药纳米复合物，其特征在于，所述抗肿瘤药物选自血根碱、白屈菜红碱中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的两亲性铂(ⅳ)前药纳米复合物，其特征在于，所述两亲性铂(ⅳ)前药和所述抗肿瘤药物在有机溶剂中通过自组装形成所述两亲性铂(ⅳ)前药纳米颗粒。5.根据权利要求4所述的两亲性铂(ⅳ)前药纳米复合物，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲醇中的一种或多种。6.根据权利要求1所述的两亲性铂(ⅳ)前药纳米复合物，其特征在于，所述两亲性铂(ⅳ)前药纳米颗粒和所述阳离子辅助跨膜材料通过静电自组装形成所述两亲性铂(ⅳ)前药纳米复合物。7.根据权利要求1所述的两亲性铂(ⅳ)前药纳米复合物，其特征在于，所述两亲性铂(ⅳ)前药纳米复合物中，两亲性铂(ⅳ)前药纳米颗粒和阳离子辅助跨膜材料的质量比为4:1-1:4。8.一种如权利要求1-7任一项所述的两亲性铂(ⅳ)前药纳米复合物的制备方法，其特征在于，包括：9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述两亲性铂(ⅳ)前药的制备方法，包括：10.一种如权利要求1-7任一项所述的两亲性铂(ⅳ)前药纳米复合物或权利要求8-9任一项所述的制备方法制备得到的两亲性铂(ⅳ)前药纳米复合物在制备膀胱癌灌注治疗药物中的应用。技术总结本发明公开一种两亲性铂(Ⅳ)前药纳米复合物及其制备方法与应用，所述的两亲性铂(Ⅳ)前药纳米复合物，包括：由两亲性铂(Ⅳ)前药纳米颗粒形成的内核和阳离子辅助跨膜材料形成的外壳；所述两亲性铂(Ⅳ)前药纳米颗粒，包括：抗肿瘤药物和包裹抗肿瘤药物的两亲性铂(Ⅳ)前药；所述两亲性铂(Ⅳ)前药的结构式为其中，n为8‑500的整数，R为C7‑C15的直链或支链烷基。实验结果表明，该两亲性铂(Ⅳ)前药纳米复合物可明显减小铂类药物的毒性，并与抗肿瘤药物在膀胱原位癌模型中表现出显著的协同肿瘤生长抑制作用，为膀胱癌的铂类药物治疗方式提供了新思路、新方法。技术研发人员：雷崎方,胡馨梓,李广志,吴松,朱士茂受保护的技术使用者：深圳大学附属华南医院技术研发日：技术公布日：2024/8/16