用于治疗、预防、抑制、改善眼科病状或延缓其

本发明技术总体上涉及用于治疗、预防、抑制、改善哺乳动物受试者的眼科疾病、病症或病状或延缓其发作的化合物(即肽模拟物)、组合物(例如，药物)和方法。在一些实施例中，眼科疾病、病症或病状与哺乳动物受试者的一只或多只眼睛中的椭圆体区的完整性的恶化相关。例如，本发明技术可以涉及以有效量施用一种或多种线粒体靶向肽模拟物(单独施用、如所调配的施用和/或与其它活性药物成分组合施用)来治疗、预防、抑制、改善哺乳动物受试者的眼科疾病、病症或病状或延缓其发作(例如，黄斑变性(包含(湿性或干性)年龄相关性黄斑变性)、干眼症、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、白内障、常染色体显性视神经萎缩(doa)、莱伯遗传性视神经病变(leber hereditary optic neuropathy，lhon)、色素性视网膜病变、色素性视网膜炎、青光眼、高眼压、葡萄膜炎、慢性进行性眼外肌麻痹(通常被称为cpeo或仅peo，例如，卡恩斯-塞尔综合征(kearns-sayre syndrome))和/或莱伯先天性黑蒙症(leber congenital amaurosis，lca))。背景技术：1、提供以下介绍以帮助读者理解。所提供的信息或引用的参考文献均不承认是本发明技术的现有技术。2、视神经和视网膜的疾病、病症和退行性病状是世界上失明的主要原因。许多眼科疾病、病症或病状由线粒体功能障碍引起或与之相关。3、视网膜的一种显著退行性病状是年龄相关性黄斑变性(amd)。在美国，amd是50岁以上人群中最常见的失明原因，并且其患病率随年龄增长而增加。amd被分类为湿性(新生血管性)或干性(非新生血管性)。这类疾病的干性形式更常见。当中央视网膜变得扭曲和变薄时，就会发生黄斑变性。这种变化通常与年龄相关，但也具有眼内炎症和血管生成(仅湿性amd)和/或眼内感染的特征。随后产生的自由基导致氧化性组织损伤、局部炎症以及生长因子(如vegf和fgf)和炎性介质的产生，这可能导致与湿性形式的amd相同的不适当的新血管形成。线粒体功能障碍被认为会引发如amd等年龄相关性病症。(liu等人,《应用科学(appl.sci.)》(2021)11:7385)。pieramici和ehlers已报告称：“amd眼睛中的rpe线粒体经历更加明显的退行性改变，其中线粒体密度、细胞器面积和嵴数目更低(rpe mitochondriain amd eyes undergo more pronounced degenerative changes,with lowermitochondrial density,organelle area and cristae number)”,(pieramici和ehlers,在第54届视网膜学会年会上的演讲,2021年9月30日,幻灯片3)。4、视网膜病变是i型糖尿病失明的主要原因，并且在ii型糖尿病中也很常见。视网膜病变的程度取决于糖尿病的持续时间，并且通常在糖尿病发作后十年或更长时间开始出现。糖尿病性视网膜病变可分类为非增殖性，在这种情况下，视网膜病变的特征在于毛细血管渗透性、水肿和渗出物增加；或增殖性，在这种情况下，视网膜病变的特征在于从视网膜延伸至玻璃体的新血管形成、瘢痕形成、纤维组织沉积和潜在的视网膜脱离。糖尿病性视网膜病变被认为是由高血糖引发的糖基化蛋白的形成而引起的，并导致眼睛中的小血管的损伤。糖尿病性视网膜病变(通常如果不进行治疗)可能进展为糖尿病性黄斑水肿。糖尿病性黄斑水肿涉及对视网膜中血管的损伤，其进展到一定程度时，血管会泄漏流体到黄斑中，由此导致黄斑肿胀，并且这导致视力模糊。线粒体功能障碍已经与糖尿病性视网膜病变的发病有关。(wu等人,hindawi《氧化医学和细胞寿命(oxidative medicine and cellularlongevity)》，第2018卷,第3420187条)。5、青光眼由一系列眼睛疾病构成，此类疾病通过损伤视神经和视网膜神经节细胞(rgc)导致视力丧失。在没有视神经损伤的情况下，眼内压(iop)超过21mmhg被称为高眼压。由于眼部引流不足导致升高的iop是青光眼的主要原因。降低iop可降低青光眼中的进行性rgc丧失的风险；然而，目前还没有直接预防rgc损伤的治疗。青光眼通常随着眼睛年龄的增长而发展，或者其可能由眼睛受伤、炎症、肿瘤或晚期白内障或糖尿病引起。其也可能是由用类固醇进行的治疗引发的iop升高而引起。被证明对青光眼有效的药物疗法通过减少玻璃体液的产生或促进眼部引流来降低iop。此类药剂通常是血管舒张剂，并且因此作用于交感神经系统，并且包含肾上腺素能拮抗剂。有人指出：“…线粒体功能障碍在神经退行性疾病的发病机制中起着重要作用…”以及“…线粒体损伤可能为青光眼的治疗提供潜在策略…”(liu等人,《应用科学》(2021)11:7385)。6、常染色体显性视神经萎缩(doa)是一种遗传性x连锁神经眼科病状，以双侧视神经变性为特征。其影响着大约1/10,000(丹麦)到1/30,000(全世界)的人。神经损伤将导致视觉丧失。其通常在出生后的第一个十年开始表现出来，并且此后继续进展。疾病本身主要影响视网膜神经节神经。基因中的编码线粒体内膜蛋白的被称为opa1和opa3的突变(导致线粒体功能障碍)通常与doa相关。7、莱伯遗传性视神经病变(lhon)是一种基于基因的遗传性疾病，通常在15岁与35岁之间开始表现出来。在lhon中，线粒体突变影响呼吸链中的复合物i亚基基因，导致视网膜神经节细胞(rgc)选择性变性和视神经萎缩，这通常在疾病发作一年内出现。lhon是由mt-ndi1基因、mt-nd4基因、mt-nd4l基因和mt-nd6基因的突变引起的；所有这些都与线粒体基因组编码相关。lhoh影响着全球大约1/50,000的人。通常从一只眼睛开始发病，并迅速进展到另一只眼睛。患有lhon的受试者最终可能通常在50岁之前达到法定失明或完全失明。lhon影响如阅读、驾驶和识别等任务所需的视力。8、色素性视网膜炎(rp)是以进行性视力丧失为特征的一组遗传性视网膜退行性病症。在发达国家，rp是遗传性失明的主要原因。在临床上，rp表现为由于视杆光感受器死亡而导致的夜视困难，随后是周边视力的进行性丧失，最终由于视锥光感受器的继发性丧失而导致中心视力损伤。rp由至少87种基因的突变引起。rp的发病机制尚不完全清楚。然而，线粒体功能障碍和氧化损伤被认为在rp中的光感受器细胞死亡的发病机制中起着关键作用。(gopalakrishnan等人,《科学报告(scientific reports)》(2020)10:20382)。9、色素性视网膜病变(pr)是色素性视网膜炎的常见特征。色素性视网膜病变是一种非特异性发现，可能存在于若干种线粒体疾病中，如神经源性衰弱、共济失调和色素性视网膜炎(narp)。pr是一种遗传性视网膜退行性病症，其以进行性光感受器损伤为特征。此类损伤导致光感受器的萎缩和细胞死亡。患有pr的患者可遵循常染色体显性、常染色体隐性或x连锁隐性模式。患病率为约三千分之一至四千分之一的个体。疾病的症状包含夜盲(夜间失明)、周边视野狭窄，并且有时中央视敏度或视野丧失。10、葡萄膜炎是眼睛的一系列眼内炎性疾病，通常会导致不可逆的视觉丧失。在美国，葡萄膜炎每年造成经估计的30,000的新增法定失明病例。据信，此疾病至少部分是由于视网膜组织损伤引起的过度线粒体氧化应激触发了受损免疫应答。11、慢性进行性眼外肌麻痹(cpeo)是一种主要以包含眼睛和眼睑运动在内的肌肉功能丧失为特征的病状。这种病状通常在介于18岁与40岁之间的成年人中出现，并随着时间的推移慢慢恶化。cpeo可能由可位于线粒体dna或核dna中的若干基因中的任一种基因的基因变化引起。cpeo可作为其它潜在病状的一部分出现，如共济失性神经病谱和卡恩斯-塞尔综合征。这些病状可能不仅涉及cpeo，还涉及大多数患有cpeo的个体不共享的各种另外的特征。12、卡恩斯-塞尔综合征是一种会影响身体许多部位，尤其是眼睛的病状。卡恩斯-塞尔综合征的特征通常在20岁之前出现，并且所述病状通过一些特性体征和症状来诊断。患有卡恩斯-塞尔综合征的人患有进行性眼外肌麻痹。受影响的个体还患有一种所谓的色素性视网膜病变的眼睛病状，这是由视网膜破裂(变性)进而出现斑点和条纹所导致的。13、莱伯先天性黑蒙症(lca)是一种影响婴儿的罕见遗传性眼睛病症。婴儿在出生时通常失明。lca可能与线粒体功能障碍相关。(castro-gago等人,《儿童神经病学杂志(j.child neurol.)》(1996)11(2):108-11)出生时患有lca的儿童具有功能失常的视网膜聚光细胞(视杆细胞和视锥细胞)。据估计，lca为1-2/100,000出生人数。此病症对男性和女性的影响相当。14、玻璃疣是视网膜色素上皮与视网膜中布鲁赫氏膜(bruch's membrane)之间的黄色或白色小斑点，眼科医生可以在散瞳检查或视网膜摄影期间检测到。玻璃疣也可以通过光学相干断层扫描(oct)来成像和监测。玻璃疣由脂质和蛋白质构成。玻璃疣是黄斑变性的一个定义特征。玻璃疣可为硬性的或软性的。玻璃疣数量越多和玻璃疣尺寸越大表明未来视力丧失风险越高。相较于“软性”玻璃疣，“硬性”玻璃疣小，并且表明未来视力丧失的风险更低。“软性”玻璃疣更大，聚集在一起且边缘不清晰。软性玻璃疣更容易导致视力丧失。15、地理性萎缩(ga)通常被认为是晚期年龄相关性黄斑变性(amd)的一部分，并且是指疾病进展到视网膜区域中的细胞开始衰弱和死亡的程度(即萎缩)。16、最佳矫正视敏度(bcva)是在使用眼镜或矫正镜片后眼睛可达到的最佳可能视力的量度。它通常使用视力表上的斯内伦线(snellen line)来测量。随时间的推移，bcva的重复测试可用于确定受试者的视力是稳定、改善还是恶化。17、低亮度视敏度(llva)涉及在弱光条件下的标准视敏度测试。这通常通过在测试眼睛前添加中性密度滤光片来实现。对于患有地理性萎缩(ga)和新生血管性年龄相关性黄斑变性的人，其是一种有用的视觉功能标志。随时间的推移，llva的重复测试可用于确定受试者的视力在弱光条件下是稳定、改善还是恶化。18、光学相干断层扫描(oct)是一种非侵入性成像方法，用于生成眼底(即视网膜)的图片。oct使用低功率激光来创建视网膜层和视神经层的图片。横截面图像是三维图像，并带有颜色编码。oct可测量视网膜和视神经的厚度。oct可用于诊断和处理青光眼、amd、糖尿病相关视网膜病变、黄斑囊样水肿、黄斑皱褶和黄斑裂孔。19、光谱域光学相干断层扫描(sdoct)是一种干涉测量技术，通过对干涉条纹图案的光谱分析，提供反向散射光的幅度和延迟中编码的深度分辨的组织结构信息。与常规(td)oct相比，sdoct的轴向分辨率提高了2倍至3倍，并且扫描速度提高了60倍至110倍。20、可以使用scoct绘制椭圆体区，并且可以根据此类绘制/扫描活动确定椭圆体区的完整性(或变化)。(itoh等人,《英国眼科学杂志(br j ophthalmol)》(2016)100(3):295-299)。这一技术能够评估外界膜(elm)、椭圆体区(ez)、交叉区(iz)和视网膜色素上皮(rpe)的结构。出处同上。使用此技术能够评估ez完整性和ez-rpe改变。出处同上。具体地，ez和elm与如年龄相关性黄斑变性(amd)等许多黄斑病状的视觉结果和预后有关。出处同上。itoh等人提出，sdoct作为临床试验的ez完整性和疾病预测/管理的评估工具可证明是特别有用的。21、扫描源oct(ss-oct)和oct血管造影术(octa)是相对新的技术，能够更好地分辨视网膜色素上皮(rpe)、布鲁赫氏膜(bm)和脉络膜毛细血管(cc)结构。(zhou等人,《生物医学光学快报(biomedical optics express)》(2020)11(4):1834-1850)使用此技术有可能生成rpe-bm-cc复合物的相对距离和厚度图。出处同上。使用这些技术可以更好地从三维角度理解cc，并进一步研究rpe、bm与cc之间的潜在功能关系以及其与年龄相关性眼部疾病的关系。出处同上。22、眼睛的椭圆体区(ez)是一个富含线粒体的组织(ball等人,《科学进展(sci.adv.)》8,eabn2070(2022))。可以使用光学相干断层扫描对椭圆体区成像(fujita等人,《科学报告》(2019)9:12433)。ez的完整性可以进行量化。(fugita等人)。椭圆体区的完整性与视觉功能之间存在明显关系。(fugita等人,图3)。ball等人提出，椭圆体中的紧密堆积的线粒体“聚焦”光线以进入到外部区段中，并且健康的线粒体结构(包含嵴结构)可能对产生斯泰尔斯-克劳福德效应(stiles-crawford effect，sce)和维持哺乳动物的视觉分辨率很重要。pieramici和ehlers描述了绘制椭圆体区，由此观察椭圆体区并且可能监测椭圆体区的完整性的变化。(pieramici和ehlers,在第54届视网膜学会年会上的演讲,2021年9月30日)。pieramici和ehlers进一步描述了使用亚rpe隔室图作为发现和监测受试者的玻璃疣形成和rpe萎缩的方式。在所描述的研究中(这项研究描述了来自一项涉及用依拉米肽(elamipretide)治疗的p2临床试验的结果)，pieramici和ehlers尤其得出以下结论：(i)“ncga和hrd患者的平均bcva和llva在[用依拉米肽进行的治疗]的第24周显著改善”，以及(ii)“基线高阶oct参数，如ez完整性与依拉米肽治疗的眼睛中的改善的llva相关”(pieramici和ehlers，幻灯片15)。23、简而言之，仍然有许多眼科疾病需要治疗/疗法或改进的治疗/疗法。例如，仍然需要治疗/疗法或改进的治疗/疗法来解决眼科疾病、病症或病状，如黄斑变性(包含(湿性或干性)年龄相关性黄斑变性)、干眼症、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、白内障、常染色体显性视神经萎缩(doa)、莱伯遗传性视神经病变(lhon)、色素性视网膜病变、色素性视网膜炎、青光眼、高眼压、葡萄膜炎、慢性进行性眼外肌麻痹(例如，卡恩斯-塞尔综合征)和/或莱伯先天性黑蒙症(lca)。此前述讨论解决了这些需要。技术实现思路1、本发明技术总体上涉及通过向有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种肽模拟物来治疗、预防、抑制、改善哺乳动物的眼科疾病、病症或病状或延缓其发作。此类肽模拟物可为线粒体靶向肽模拟物。例如，此类肽模拟物可为式i化合物(定义如下)或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施例中，肽模拟物为式ii化合物(定义如下)，如式ii的三hcl盐(下文称为式iia)。在一些实施例中，肽模拟物为式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x、式xi、式xii、式xiii、式xiv或式v化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。2、例如，一方面，本公开提供了一种用于治疗、预防、抑制、改善有需要的哺乳动物受试者的眼科疾病、病症或病状或延缓其发作的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种肽模拟物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施例中，所述肽模拟物为(r)-2-氨基-n-((s)-1-(((s)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺(即式ii)或其药学上可接受的盐(例如，式iia)、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施例中，所述肽模拟物为式i的肽模拟物或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物：3、4、其中5、aa1选自6、aa2选自7、r1选自8、r2a选自9、r2b为h或ch3；10、r3和r4独立地选自h和(c1-c6)烷基；11、r5和r6独立地为h、甲基、乙基、丙基、环丙基或环丁基；或者r5和r6与其所连接的n原子一起形成4-6元杂环基；12、r7选自h、(c1-c6)烷基、环烷基和芳基；13、r8和r9独立地选自h、(c1-c6)烷基、环烷基和芳基；或者r8和r9与其所连接的n原子一起形成4-6元杂环基；14、m为1、2或3；15、n为1、2或3；16、p为0或1；17、x选自并且18、*表示x与r1连接的点，并且其中所述肽模拟物的氢原子中的一个或多个氢原子任选地被氘原子或氟原子取代。19、一方面，本公开提供了组合物用于制备用于治疗、预防、抑制、改善有需要的哺乳动物受试者的以下各项或延缓其发作的药物的用途：(i)眼科疾病、病症或病状；或(ii)一只或多只眼睛中的椭圆体区完整性的恶化，其中所述组合物包括治疗有效量的至少一种肽模拟物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。例如，所述肽模拟物可为(r)-2-氨基-n-((s)-1-(((s)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺(即式ii)或其药学上可接受的盐(例如，式iia)、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施例中，所述肽模拟物为式i的肽模拟物或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物：20、21、其中22、aa1选自23、aa2选自24、r1选自25、r2a选自26、r2b为h或ch3；27、r3和r4独立地选自h和(c1-c6)烷基；28、r5和r6独立地为h、甲基、乙基、丙基、环丙基或环丁基；或者r5和r6与其所连接的n原子一起形成4-6元杂环基；29、r7选自h、(c1-c6)烷基、环烷基和芳基；30、r8和r9独立地选自h、(c1-c6)烷基、环烷基和芳基；或者r8和r9与其所连接的n原子一起形成4-6元杂环基；31、m为1、2或3；32、n为1、2或3；33、p为0或1；34、x选自并且35、*表示x与r1连接的点，并且其中所述肽模拟物的氢原子中的一个或多个氢原子任选地被氘原子或氟原子取代。36、在一些实施例中，所述组合物是通过将所述肽模拟物溶解或悬浮于稀释剂、佐剂、赋形剂或媒剂，如水或包括水的溶剂混合物中产生的。在一些实施例中，所述组合物或药物进一步包括防腐剂。在一些实施例中，防腐剂以小于1％(wt./vol.)的浓度存在于组合物或药物中。在一些实施例中，肽模拟物以小于1％(wt./vol.)的浓度存在于组合物或药物中。在一些实施例中，肽模拟物以介于0.5％与1％(wt./vol.)之间(包含端值)的浓度存在于组合物或药物中。在一些实施例中，肽模拟物以介于1％与2％(wt./vol.)之间(包含端值)的浓度存在于组合物或药物中。在一些实施例中，肽模拟物以介于2％与3％(wt./vol.)之间(包含端值)的浓度存在于组合物或药物中。在一些实施例中，肽模拟物以介于3％与5％(wt./vol.)之间(包含端值)的浓度存在于药物中。在一些实施例中，肽模拟物以高于5％(wt./vol.)的浓度存在于药物中。在一些实施例中，肽模拟物以高于10％(wt./vol.)的浓度存在于药物中。37、一方面，本公开提供了一种用于治疗、预防、抑制、改善有需要的哺乳动物受试者的以下各项或延缓其发作的调配物或药物：(i)眼科疾病、病症、病状；或(ii)一只或多只眼睛中的椭圆体区完整性的恶化，所述调配物或药物包括治疗有效量的至少一种肽模拟物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。例如，调配物中所使用的所述肽模拟物可为(r)-2-氨基-n-((s)-1-(((s)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺(即式ii)或其药学上可接受的盐(例如，(式iia))、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施例中，所述肽模拟物为式i的肽模拟物或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物：38、39、其中40、aa1选自41、aa2选自42、r1选自43、r2a选自44、r2b为h或ch3；45、r3和r4独立地选自h和(c1-c6)烷基；46、r5和r6独立地为h、甲基、乙基、丙基、环丙基或环丁基；或者r5和r6与其所连接的n原子一起形成4-6元杂环基；47、r7选自h、(c1-c6)烷基、环烷基和芳基；48、r8和r9独立地选自h、(c1-c6)烷基、环烷基和芳基；或者r8和r9与其所连接的n原子一起形成4-6元杂环基；49、m为1、2或3；50、n为1、2或3；51、p为0或1；52、x选自并且53、*表示x与r1连接的点，并且其中所述肽模拟物的氢原子中的一个或多个氢原子任选地被氘原子或氟原子取代。54、在一些实施例中，所述调配物或药物是通过将所述肽模拟物溶解或悬浮于稀释剂、佐剂、赋形剂或媒剂，如水或包括水的溶剂混合物中产生的。在一些实施例中，所述调配物或药物进一步包括防腐剂。在一些实施例中，防腐剂以小于1％(wt./vol.)的浓度存在于调配物或药物中。在一些实施例中，肽模拟物以小于1％(wt./vol.)的浓度存在于调配物或药物中。在一些实施例中，肽模拟物以介于0.5％与1％(wt./vol.)之间(包含端值)的浓度存在于调配物或药物中。在一些实施例中，肽模拟物以介于1％与2％(wt./vol.)之间(包含端值)的浓度存在于调配物或药物中。在一些实施例中，肽模拟物以介于2％与3％(wt./vol.)之间(包含端值)的浓度存在于调配物或药物中。在一些实施例中，肽模拟物以介于3％与5％(wt./vol.)之间(包含端值)的浓度存在于调配物或药物中。在一些实施例中，肽模拟物以高于5％(wt./vol.)的浓度存在于调配物或药物中。在一些实施例中，肽模拟物以高于10％(wt./vol.)的浓度存在于调配物或药物中。55、一方面，本公开提供了一种用于治疗、预防、抑制、改善有需要的哺乳动物受试者的一只或多只眼睛中的椭圆体区完整性的恶化或延缓其发作的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种肽模拟物。例如，所述肽模拟物可为(r)-2-氨基-n-((s)-1-(((s)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺(ii)或其药学上可接受的盐(例如，(iia))、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施例中，所述肽模拟物为式i的肽模拟物或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物：56、57、其中58、aa1选自59、aa2选自60、r1选自61、r2a选自62、r2b为h或ch3；63、r3和r4独立地选自h和(c1-c6)烷基；64、r5和r6独立地为h、甲基、乙基、丙基、环丙基或环丁基；或者r5和r6与其所连接的n原子一起形成4-6元杂环基；65、r7选自h、(c1-c6)烷基、环烷基和芳基；66、r8和r9独立地选自h、(c1-c6)烷基、环烷基和芳基；或者r8和r9与其所连接的n原子一起形成4-6元杂环基；67、m为1、2或3；68、n为1、2或3；69、p为0或1；70、x选自并且71、*表示x与r1连接的点，并且其中所述肽模拟物的氢原子中的一个或多个氢原子任选地被氘原子或氟原子取代。72、一方面，本公开提供了一种用于治疗、预防、抑制、改善有需要的哺乳动物受试者的地理性萎缩或延缓其发作的方法，其中所述受试者已被诊断为患有年龄相关性黄斑变性(amd)，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种肽模拟物。例如，所述肽模拟物可为(r)-2-氨基-n-((s)-1-(((s)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺(ii)或其药学上可接受的盐(例如，(iia))、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施例中，所述肽模拟物为式i的肽模拟物或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物：73、74、其中75、aa1选自76、aa2选自77、r1选自78、r2a选自79、r2b为h或ch3；80、r3和r4独立地选自h和(c1-c6)烷基；81、r5和r6独立地为h、甲基、乙基、丙基、环丙基或环丁基；或者r5和r6与其所连接的n原子一起形成4-6元杂环基；82、r7选自h、(c1-c6)烷基、环烷基和芳基；83、r8和r9独立地选自h、(c1-c6)烷基、环烷基和芳基；或者r8和r9与其所连接的n原子一起形成4-6元杂环基；84、m为1、2或3；85、n为1、2或3；86、p为0或1；87、x选自并且88、*表示x与r1连接的点，并且其中所述肽模拟物的氢原子中的一个或多个氢原子任选地被氘原子或氟原子取代。89、在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，所述肽模拟物为式i的肽模拟物，其中aa1选自aa2选自r1选自r2a选自r2b为h；r3和r4独立地选自h和甲基；r5和r6独立地选自h和甲基；r7选自h和甲基；r8和r9独立地选自h和甲基；并且90、x选自在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，所述肽模拟物为式i的肽模拟物，其中aa1为aa2为r1为r2a为r7为h；并且x为在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，所述肽模拟物为式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x、式xi、式xii、式xiii、式xiv或式xv的肽模拟物；91、92、93、或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，并且其中所述肽模拟物的氢原子中的一个或多个氢原子任选地被氘原子或氟原子取代。94、在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，所述眼科疾病、病症或病状选自由以下组成的组：黄斑变性(包含年龄相关性黄斑变性)、干眼症、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、白内障、常染色体显性视神经萎缩(doa)、莱伯遗传性视神经病变(lhon)、色素性视网膜病变、色素性视网膜炎、青光眼、高眼压、葡萄膜炎、慢性进行性眼外肌麻痹(例如，卡恩斯-塞尔综合征)和/或莱伯先天性黑蒙症(lca)。95、在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，所述受试者为人。在一些前述方法的实践中，所述受试者已被诊断为患有年龄相关性黄斑变性(amd)。在一些前述方法的实践中，所述受试者患有玻璃疣。在一些前述方法的实践中，所述受试者已被诊断为患有地理性萎缩(ga)。在一些前述方法的实践中，所述受试者已被诊断为患有青光眼。96、在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，肽模拟物组合物、调配物或药物是口服施用的。在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，肽模拟物组合物、调配物或药物是皮下施用的。在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，肽模拟物组合物、调配物或药物是局部施用的。在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，肽模拟物组合物、调配物或药物是眼内施用的。在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，肽模拟物组合物、调配物或药物是眼部施用的。在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，肽模拟物组合物、调配物或药物是鼻内施用的。在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，肽模拟物组合物、调配物或药物是全身施用的。在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，肽模拟物组合物、调配物或药物是静脉内施用的。在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，肽模拟物组合物、调配物或药物是腹膜内施用的。在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，肽模拟物组合物、调配物或药物是皮内施用的。在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，肽模拟物组合物、调配物或药物是鞘内施用的。在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，肽模拟物组合物、调配物或药物是脑室内施用的。在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，肽模拟物组合物、调配物或药物是通过离子电渗施用的。在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，肽模拟物组合物、调配物或药物是经粘膜施用的。在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，肽模拟物组合物、调配物或药物是玻璃体内施用的。在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，肽模拟物组合物、调配物或药物是肌肉内施用的。在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，肽模拟物组合物、调配物或药物是局部施用的。在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，肽模拟物组合物、调配物或药物是眼内施用的。在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，肽模拟物组合物、调配物或药物是眼部施用的。在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，每天施用肽模拟物组合物、调配物或药物，持续2周或更长时间、12周或更长时间、24周或更长时间、52周或更长时间或2年或更长时间。97、在一些实施例中，本文所公开的方法的实践可以进一步包括施用另外的治疗剂(除了所述一种或多种肽模拟物之外)。所述另外的治疗剂可例如选自由以下组成的组：抗氧化剂、金属络合物、抗炎药物、抗生素和抗组胺药。在一个实施例中，抗氧化剂为维生素a、维生素c、维生素e、番茄红素、硒、α-硫辛酸、辅酶q、谷胱甘肽或类胡萝卜素。在一个实施例中，所述方法的实践可以进一步包括选自由以下组成的组的另外的治疗剂的施用：α-硫辛酸、醋克立定(aceclidine)、乙酰唑胺(acetazolamide)、阿奈可他(anecortave)、阿可乐定(apraclonidine)、阿托品(atropine)、氮杂戊省(azapentacene)、氮卓斯汀(azelastine)、杆菌肽(bacitracin)、苯呋洛尔(befunolol)、倍他米松(betamethasone)、倍他洛尔(betaxolol)、比马前列素(bimatoprost)、溴莫尼定(brimonidine)、布林佐胺(brinzolamide)、卡巴胆碱(carbachol)、卡替洛尔(carteolol)、塞来昔布(celecoxib)、氯霉素(chloramphenicol)、金霉素(chlortetracycline)、金圣草黄素(chrysoeriol)、环丙沙星(ciprofloxacin)、色甘酸盐(cromoglycate)、色甘酸(cromolyn)、环喷托酯(cyclopentolate)、环孢菌素(cyclosporin)、达哌唑(dapiprazole)、地美溴铵(demecarium)、地塞米松(dexamethasone)、双氯芬酸(diclofenac)、二氯苯二磺胺(dichlorphenamide)、地匹福林(dipivefrin)、多佐胺(dorzolamide)、碘依可酯(echothiophate)、依美斯汀(emedastine)、依匹斯汀(epinastine)、肾上腺素(epinephrine)、红霉素(erythromycin)、依索唑胺(ethoxzolamide)、优卡托品(eucatropine)、氟氢可的松(fludrocortisone)、氟米龙(fluorometholone)、氟比洛芬(flurbiprofen)、福米韦森(fomivirsen)、弗兰西汀(framycetin)、更昔洛韦(ganciclovir)、加替沙星(gatifloxacin)、庆大霉素(gentamycin)、后马托品(homatropine)、人源肽(humanin)、氢化可的松(hydrocortisone)、碘苷(idoxuridine)、吲哚美辛(indomethacin)、异氟磷(isoflurophate)、酮咯酸(ketorolac)、酮替芬(ketotifen)、拉坦前列素(latanoprost)、左倍他洛尔(levobetaxolol)、左布诺洛尔(levobunolol)、左卡巴斯汀(levocabastine)、左氧氟沙星(levofloxacin)、洛度沙胺(lodoxamide)、氯替泼诺(loteprednol)、甲羟松(medrysone)、二甲双胍(metformin)、醋甲唑胺(methazolamide)、美替洛尔(metipranolol)、莫西沙星(moxifloxacin)、萘甲唑林(naphazoline)、纳他霉素(natamycin)、坏死他汀类药物(necrostatins)、奈多罗米(nedocromil)、新霉素(neomycin)、诺氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、奥洛他定(olopatadine)、羟甲唑啉(oxymetazoline)、吡嘧司特(pemirolast)、哌加他尼(pegaptanib)、苯肾上腺素(phenylephrine)、毒扁豆碱(physostigmine)、匹鲁卡品(pilocarpine)、吲哚洛尔(pindolol)、吡诺克辛(pirenoxine)、多粘菌素b(polymyxin b)、泼尼松龙(prednisolone)、丙美卡因(proparacaine)、pu-61、雷珠单抗(ranibizumab)、白藜芦醇(resveratrol)、利美索龙(rimexolone)、东莨菪碱(scopolamine)、司佐胺(sezolamide)、角鲨胺(squalamine)、磺胺醋酰(sulfacetamide)、舒洛芬(suprofen)、丁卡因(tetracaine)、四环素(tetracyclin)、四氢唑啉(tetrahydrozoline)、四氢唑啉(tetryzoline)、噻吗洛尔(timolol)、妥布霉素(tobramycin)、tpp-烟酸(tpp-niacin)、曲伏前列素(travoprost)、曲安奈德(triamcinulone)、三氟醋甲唑胺(trifluoromethazolamide)、三氟尿苷(trifluridine)、甲氧苄啶(trimethoprim)、托品酰胺(tropicamide)、乌诺前列酮(unoprostone)、阿糖腺苷(vidarbine)、赛洛唑啉(xylometazoline)、zln005、其药学上可接受的盐以及前述中的两者或更多者的组合。在一些实施例中，另外的治疗剂可以包含但不限于以下的施用：卡巴胆碱(或)、匹鲁卡品噻吗洛尔倍他洛尔(或)、卡替洛尔(或)、左布诺洛尔溴莫尼定(或)、阿可乐定拉坦前列素曲伏前列素比马前列素他氟前列素(tafluprost，)、乌诺前列酮异丙酯(unoprostone isopropyl，)、多佐胺布林佐胺乙酰唑胺醋甲唑胺酒石酸溴莫尼定/马来酸噻吗洛尔(brimonidine tartrate/timolol maleate，)、噻吗洛尔-多佐胺曲伏前列素-噻吗洛尔和/或拉坦前列素和马来酸噻吗洛尔(timolol maleate，)。98、在一些实施例中，组合物、调配物或药物可以进一步包括另外的治疗剂。所述另外的治疗剂可例如选自由以下组成的组：抗氧化剂、金属络合物、抗炎药物、抗生素和抗组胺药。在一个实施例中，抗氧化剂为维生素a、维生素c、维生素e、番茄红素、硒、α-硫辛酸、辅酶q、谷胱甘肽或类胡萝卜素。在一个实施例中，所述方法的实践可以进一步包括选自由以下组成的组的另外的治疗剂的施用：α-硫辛酸、醋克立定、乙酰唑胺、阿奈可他、阿可乐定、阿托品、氮杂戊省、氮卓斯汀、杆菌肽、苯呋洛尔、倍他米松、倍他洛尔、比马前列素、溴莫尼定、布林佐胺、卡巴胆碱、卡替洛尔、塞来昔布、氯霉素、金霉素、金圣草黄素、环丙沙星、色甘酸盐、色甘酸、环喷托酯、环孢菌素、达哌唑、地美溴铵、地塞米松、双氯芬酸、二氯苯二磺胺、地匹福林、多佐胺、碘依可酯、依美斯汀、依匹斯汀、肾上腺素、红霉素、依索唑胺、优卡托品、氟氢可的松、氟米龙、氟比洛芬、福米韦森、弗兰西汀、更昔洛韦、加替沙星、庆大霉素、后马托品、人源肽、氢化可的松、碘苷、吲哚美辛、异氟磷、酮咯酸、酮替芬、拉坦前列素、左倍他洛尔、左布诺洛尔、左卡巴斯汀、左氧氟沙星、洛度沙胺、氯替泼诺、甲羟松、二甲双胍、醋甲唑胺、美替洛尔、莫西沙星、萘甲唑林、纳他霉素、坏死他汀类药物、奈多罗米、新霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、奥洛他定、羟甲唑啉、吡嘧司特、哌加他尼、苯肾上腺素、毒扁豆碱、匹鲁卡品、吲哚洛尔、吡诺克辛、多粘菌素b、泼尼松龙、丙美卡因、pu-61、雷珠单抗、白藜芦醇、利美索龙、东莨菪碱、司佐胺、角鲨胺、磺胺醋酰、舒洛芬、丁卡因、四环素、四氢唑啉(tetrahydrozoline)、四氢唑啉(tetryzoline)、噻吗洛尔、妥布霉素、tpp-烟酸、曲伏前列素、曲安奈德、三氟醋甲唑胺、三氟尿苷、甲氧苄啶、托品酰胺、乌诺前列酮、阿糖腺苷、赛洛唑啉、zln005、其药学上可接受的盐以及前述中的两者或更多者的组合。在一些实施例中，另外的治疗剂可以包含但不限于以下的施用：卡巴胆碱(或)、匹鲁卡品噻吗洛尔倍他洛尔(或)、卡替洛尔(或)、左布诺洛尔溴莫尼定(或)、阿可乐定拉坦前列素曲伏前列素比马前列素他氟前列素乌诺前列酮异丙酯多佐胺布林佐胺乙酰唑胺醋甲唑胺酒石酸溴莫尼定/马来酸噻吗洛尔噻吗洛尔-多佐胺曲伏前列素-噻吗洛尔和/或拉坦前列素和马来酸噻吗洛尔