一种MoS2纳米片均匀分散的粘附型水凝胶及其制备

本发明涉及生物医学领域中纳米材料分散于水凝胶中的制备问题，特别涉及一种mos2纳米片均匀分散的粘附型水凝胶及其制备方法，该方法能够实现mos2纳米片通过化学键合的方式稳定分散于水凝胶中，并作为粘附型水凝胶提升其在肿瘤治疗中的光热效应和肿瘤组织浸润、锚定效应，从而提升光热治疗的效率。背景技术：：：1、近红外光(nir)诱导的光热疗法(ptt)是一种导致肿瘤局部热损伤的微创治疗方法，作为化疗的补充治疗选择，引起了广泛的关注[wang s.injectable 2d mos2-integrated drug delivering implant for highly efficient nir-triggeredsynergistic tumor hyperthermia.adv.mater.2015；27:7117-7122]。更重要的是，ppt和化疗的协同效率具有更好的抗肿瘤效果，nir热疗不仅能导致显著的肿瘤凝血坏死，还能触发封装的药物分子快速释放，提高肿瘤化疗效率[wang s.injectable 2d mos2-integrated drug delivering implant for highly efficient nir-triggeredsynergistic tumor hyperthermia.adv.mater.2015；27:7117-7122]。通常来说，ppt的有效性在很大程度上依赖于光吸收剂(pta)的光热转换效率，pta可以吸收穿透的nir激光器并将其转化为热。近年来，二维(2d)层状过渡金属二卤代化合物(tmds)纳米片，如mos2，mose2,ws2和nbs2，已被用作超高光热转换效率的ptas[chhowalla m.the chemistry oftwo-dimensional layered transition metal dichalcogenide nanosheets,nat.chem.2013；5:263-275]。特别是二维mos2纳米片具有良好的生物相容性、高比表面积、易修饰、nir区吸收强等优点，在ptt中得到了深入的研究和广泛的应用[homaeigohar s.anelectroactive alginate hydrogel nanocomposite reinforced by functionalizedgraphite nanofilaments for neural tissue engineering.carbohydrate polym.2019；224:115112]。然而，ptt涉及肿瘤内或静脉注射mos2纳米片很容易失去功效的问题，因为mos2纳米片在肿瘤组织中的积累具有挑战性，富集的纳米片可能对正常器官产生潜在的安全威胁。因此，构建一个精确的肿瘤内pta和药物传递系统用于协同肿瘤治疗，显著减轻副作用具有重要意义。.2、各种研究表明，可注射的水凝胶非常适合用于ptas和给药载体，水凝胶具有优越的生物相容性、生物降解性、微创给药和远程控制的能力等优点[wang s.a novelstimuli-responsive injectable antibacterial hydrogel to achieve synergeticphoto-thermal/gene-targeted therapy towards uveal melanoma.adv.sci.2021；8:2004721]。然而，大多数pta在水凝胶中的分散通过简单的机械搅拌或超声，不能保证其在水凝胶中的稳定性和分散[xie m.modification of magnetic molybdenum disulfide bychitosan/carboxymethylcellulose with enhanced dispersibility for targetedphotothermal-/chemotherapy of cancer.j.mater.chem.b.2021；9:1833-1845]。此外，大多数用于肿瘤治疗的可注射水凝胶缺乏组织粘附能力，这可能导致水凝胶在肿瘤组织脱落或滑动从而导致肿瘤治疗效果较低[fan m.injectable adhesive hydrogel asphotothermal-derived antigen reservoir for enhanced anti-tumorimmunity.adv.funct.mater.2021；31:20105875]。因此，迫切需要开发一种使用可注射胶粘性水凝胶的高质量的pta和载药植入胶，通过协同ptt和化疗来提高肿瘤治疗的效率。技术实现思路1、本发明的目的在于构建一种mos2纳米片均匀分散的粘附型水凝胶，并使其有望作为“分子胶水”和组织粘附型水凝胶用于原位肿瘤治疗等领域。2、本发明采用以下技术方案实现：3、一种mos2纳米片均匀分散的粘附型水凝胶，是将mos2纳米片与水凝胶大分子通过化学键合的方式获得，所述的mos2纳米片选用氨基化的聚乙二醇(peg)修饰的二硫化钼(mos2)纳米片nh2-peg-mos2，粘附型水凝胶的基底材料使用n-(2-胺乙基)-4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酸甲酯(nb)修饰的海藻酸钠(alg)(algnb)。mos2纳米片与水凝胶通过席夫碱反应结合，通过这一机理显著提升mos2纳米片在水凝胶中的分散性，从而大幅提升其光热效应，并作为“分子胶水”和组织粘附型水凝胶用于原位肿瘤治疗等领域。4、上述技术方案中，进一步地，所述的mos2纳米片通过氨基化的聚乙二醇(peg)修饰改性，在水溶剂中具有良好的分散性，但在水凝胶中的分散性和稳定性不佳。所述的水凝胶algnb在紫外光刺激下会产生醛基，光生醛基与mos2纳米片上的氨基通过席夫碱反应结合，能够显著提升mos2纳米片在水凝胶中的分散性和稳定性，从而大幅提升其光热效应。所述的algnb紫外光光生醛基的特性使mos2/algnb前驱液可作为“分子胶水”，用于浸润并锚定肿瘤组织，钙离子交联原位成胶后固定于肿瘤组织中，这一特性使得该粘附性水凝胶不易从组织脱落而失效。5、进一步地，所述粘附型水凝胶的基底材料中，除了海藻酸钠(alg)，还可以采用透明质酸、明胶、硫酸软骨素等。6、一种mos2纳米片均匀分散的粘附型水凝胶的制备方法，包括如下步骤：7、1)algnb的制备：将海藻酸钠alg(分子量(mw)20000-50000；m/g单位1：2)溶解于2-(n-吗啡)乙磺酸-水合物(mes)缓冲溶液中，alg完全溶解后得到反应体系，在35℃下反应。将紫外(uv)响应的nb溶于二甲亚砜(dmso)中，再加入反应体系中。然后，分3次加入4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(dmtmm)，每间隔0.5-1h加入一次。最终加入完成后继续反应3h。整个过程在搅拌下完成，反应过程中避光处理。最后，用氯化钠溶液透析2天，然后用去离子水透析2天，冷冻干燥后得到algnb，将algnb密封并保存在黑暗中。8、2)nh2-peg-mos2纳米片的制备：mos2纳米片搅拌分散在去离子水，形成反应体系；将硫辛酸-peg-氨基(la-peg-nh2)加入到反应体系中；经超声处理20min后，将样品搅拌过夜；然后，用超滤管洗涤若干次，以去除多余的peg聚合物；制备的nh2-peg-mos2纳米片4℃冷藏保存。9、3)mos2纳米片均匀分散的粘附型水凝胶(algnb/mos2)的制备：将algnb在完全溶解于pbs溶液中，然后加入nh2-peg-mos2纳米片搅拌均匀，紫外光(365nm，30mw/cm2,1min)处理形成“分子胶水”。加入cacl2溶液用于钙离子交联形成algnb/mos2水凝胶。10、进一步地，所述步骤1)中，2-(n-吗啡)乙磺酸-水合物缓冲溶液的浓度为0.01mol/l，ph为5.3；海藻酸钠溶在2-(n-吗啡)乙磺酸-水合物缓冲溶液中的浓度为5～20mg/ml；所述nb在二甲亚砜溶液中的浓度为5mg/ml，所述nb与alg的质量比为0.01～0.1；所述dmtmm与alg的质量比为1～2，分3次等量加入；所述氯化钠溶液浓度为0.1m、ph＝3.5。11、进一步地，所述步骤2)中，mos2纳米片在去离子水中的浓度为0.1～1mg/ml；所述硫辛酸-peg-氨基与mos2纳米片的质量比为2～10。12、进一步地，所述步骤3)中，algnb在pbs溶液中的浓度为5～20mg/ml；nh2-peg-mos2纳米片与algnb的质量比为0.01～0.1，cacl2溶液的浓度为100mg/ml，cacl2与algnb的质量比为0.1～0.5。13、与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：14、(1)本发明所述的一种mos2纳米片均匀分散的粘附型水凝胶及其制备方法，为了提升mos2纳米片在水凝胶前驱液中的分散性和稳定性，创新性地将mos2纳米片与水凝胶大分子通过化学键合的方式提升mos2纳米片在水凝胶溶液中的分散性，并达到长期稳定不沉降。具体方案是利用氨基化的聚乙二醇(peg)修饰二硫化钼(mos2)纳米片获得nh2-peg-mos2，粘附型水凝胶的基底材料使用algnb，具体是n-(2-胺乙基)-4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酸甲酯(nb)修饰的海藻酸钠(alg)，紫外光引发algnb大分子产生大量的醛基，与mos2纳米片上的氨基通过席夫碱反应结合。mos2纳米片均匀分散的水凝胶具有更好的ptt疗效。15、(2)本发明所述的一种mos2纳米片均匀分散的粘附型水凝胶及其制备方法，为了解决大多数用于肿瘤治疗的可注射水凝胶缺乏组织粘附能力，并且容易水凝胶在肿瘤组织脱落或滑动而影响肿瘤治疗效果的问题，创新性地将algnb/mos2水凝胶应用为“分子胶水”浸润并锚定肿瘤组织，加入cacl2溶液用于钙离子交联形成algnb/mos2水凝胶固定于肿瘤组织中，通过这一方法可以显著提升ptt和化疗的精准性及其治疗效果。16、(3)本发明所述的一种mos2纳米片均匀分散的粘附型水凝胶及其制备方法，mos2纳米片均匀分散的粘附型水凝胶的制备方法简单，复现性良好，mos2纳米片能够在水凝胶溶液中长期保持稳定分散的特性使其在制备、储存、运输和使用过程中都具有显著的优势，能够提升“纳米材料+水凝胶”复合材料的临床应用前景。当前第1页12当前第1页12