一种甲磺酸仑伐替尼胶囊及其制备方法

本发明属于药物制剂，具体涉及一种甲磺酸仑伐替尼胶囊及其制备方法。背景技术：1、甲磺酸仑伐替尼(lenvatinib)，又名仑伐替尼，化学名为4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺。结构式如下：2、3、甲磺酸仑伐替尼甲磺酸盐是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，其靶向vegfr1-3、成纤维细胞生长因子受体(fgfr)1-4、转染重排受体(ret)、kit、以及血小板源性生长因子受体(pdgfr)。其胶囊制剂于2015年2月获得美国fda批准，用于局部复发性或转移性、进行性、放射性、碘难治性分化型甲状腺癌患者的治疗。于2018年9月4日在中国获批，适应症为既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌。技术实现思路1、本发明的目的在于针对现有技术的上述缺陷，提供一种甲磺酸仑伐替尼胶囊其制备方法。本发明利用制备的甲磺酸仑伐替尼复合物结晶药物制剂溶出度好、稳定性好，单杂以及总杂的含量显著低于现有技术，制备工艺简单，适合进一步工业化大生产。2、具体而言，本发明的技术方案是这样实现的：3、一种甲磺酸仑伐替尼胶囊，所述甲磺酸仑伐替尼胶囊包括甲磺酸仑伐替尼、茶氨酸乙酯、羟丙基纤维素、egcg形成的复合物结晶和药学上可接受的辅料组成；其中所述复合物结晶中各组分质量比为：甲磺酸仑伐替尼4、羟丙基纤维素1-2.6、egcg 0.2-1.8、茶氨酸乙酯0.04-0.15。4、在本发明优选的实施例中，所述复合物结晶中各组分质量比为：甲磺酸仑伐替尼4、羟丙基纤维素1、egcg 0.2g、茶氨酸乙酯0.04g。5、在本发明优选的实施例中，所述复合物结晶中各组分质量比为：甲磺酸仑伐替尼4、羟丙基纤维素2.6g、egcg 1.8g、茶氨酸乙酯0.15g。6、在本发明优选的实施例中，所述复合物结晶中各组分质量比为：甲磺酸仑伐替尼4、羟丙基纤维素1.9g、egcg 0.1、茶氨酸乙酯0.1g。7、在本发明优选的实施例中，所述复合物结晶中各组分质量比为：甲磺酸仑伐替尼4、羟丙基纤维素1.9g、egcg 0.1、茶氨酸乙酯0.1g。8、本发明的第二个方面在于提供了甲磺酸仑伐替尼复合物结晶的制备方法：9、将甲磺酸仑伐替尼、茶氨酸乙酯、羟丙基纤维素、egcg加入极性溶剂中，缓慢搅拌至完全溶解，然后再加入非极性溶剂，并不断缓慢搅拌，转速为4000～6000rpm，降温至0～-10℃析晶4～10h，过滤，干燥，即得甲磺酸仑伐替尼复合物结晶。10、进一步地，所述的极性溶剂为乙醇、二甲基亚砜、丙酮、乙腈中的一种或几种；所述的非极性溶剂为正己烷、甲苯、石油醚、庚烷、二甲基甲酰胺中的一种或几种。11、在本发明优选的实施例中，所述的极性溶剂为乙醇；所述的非极性溶剂为正己烷。12、更进一步地，以g/ml/ml计算，所述的甲磺酸仑伐替尼与极性溶剂、非极性溶剂的质量体积比为4∶35-48∶10-33。在本发明优选的实施例中，所述的甲磺酸仑伐替尼与极性溶剂、非极性溶剂的质量体积比为1∶10∶5。13、本发明的第三个目的在于提供了一种甲磺酸仑伐替尼胶囊，所述药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。14、所述的填充剂为山梨醇、蔗糖、微晶纤维素、甘露醇、淀粉中的任意一种；所述的粘合剂选自3％羟丙甲纤维素的50％乙醇溶液、10％聚维酮k30的水溶液、30％淀粉浆和10％羧甲基纤维素的水溶液，所述的崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠的任意一种或几种；所述的润滑剂为硬脂酸、甘油、棕榈酸硬脂酸酯、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶、氢化植物油、十二烷基硫酸钠中的一种或几种。15、更进一步地，所述的填充剂为山梨醇，所述的崩解剂选自低取代羟丙基纤维素；所述的粘合剂选自3％羟丙甲纤维素的50％乙醇溶液；所述的润滑剂为硬脂酸镁。16、在本发明优选的实施例中，所述甲磺酸仑伐替尼胶囊包括甲磺酸仑伐替尼复合物结晶、山梨醇、低取代羟丙基纤维素、粘合剂和硬脂酸镁。17、本发明的第三个目的在于提供了一种制备甲磺酸仑伐替尼胶囊的方法，所述的方法为：18、(1)将山梨醇、低取代羟丙基纤维素碎过60目筛，备用；19、(2)取适量的羟丙甲纤维素加入50％的乙醇溶液中，搅拌至完全溶解，得3％羟丙甲纤维素的50％乙醇溶液，备用；20、(3)将步骤(1)和甲磺酸仑伐替尼复合物结晶混合均匀，加入步骤(2)的3％羟丙甲纤维素的50％乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，40～50℃沸腾干燥，再加入硬脂酸镁混合均匀，16目筛整粒，得到干燥的颗粒，备用；21、(4)将步骤(3)干燥的颗粒填充于胶囊壳中，制得甲磺酸仑伐替尼胶囊。22、本发明与现有技术相比，本发明提供一种甲磺酸仑伐替尼复合物颗粒流动性好，制备的甲磺酸仑伐替尼胶囊制备工艺简单，制成制剂的稳定性好，溶出迅速。技术特征：1.一种甲磺酸仑伐替尼胶囊，其特征在于，所述甲磺酸仑伐替尼胶囊包括甲磺酸仑伐替尼、茶氨酸乙酯、羟丙基纤维素、egcg形成的复合物结晶和药学上可接受的辅料组成；其中所述复合物结晶中各组分质量比为：甲磺酸仑伐替尼4、羟丙基纤维素1-2.6、egcg 0.2-1.8、茶氨酸乙酯0.04-0.15。2.如权利要求1所述的甲磺酸仑伐替尼胶囊，其特征在于：所述复合物结晶的制备方法：3.如权利要求2所述的甲磺酸仑伐替尼胶囊，其特征在于所述的极性溶剂为乙醇、二甲基亚砜、丙酮、乙腈中的一种或几种；所述的非极性溶剂为正己烷、甲苯、石油醚、庚烷、二甲基甲酰胺中的一种或几种。4.如权利要求2所述的甲磺酸仑伐替尼胶囊，其特征在于，以g/ml计算，所述的甲磺酸仑伐替尼与极性溶剂、非极性溶剂的质量体积比为4：35-48：10-33。5.如权利要求1所述的甲磺酸仑伐替尼胶囊，其特征在于：所述药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。6.如权利要求5所述的甲磺酸仑伐替尼胶囊，其特征在于：所述的填充剂为山梨醇、蔗糖、微晶纤维素、甘露醇、淀粉中的任意一种；所述的粘合剂选自3％羟丙甲纤维素的50％乙醇溶液、10％聚维酮k30的水溶液、30％淀粉浆和10％羧甲基纤维素的水溶液，所述的崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠的任意一种或几种；所述的润滑剂为硬脂酸、甘油、棕榈酸硬脂酸酯、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶、氢化植物油、十二烷基硫酸钠中的一种或几种。7.如权利要求6所述的甲磺酸仑伐替尼胶囊，其特征在于：所述的填充剂为山梨醇，所述的崩解剂选自低取代羟丙基纤维素；所述的粘合剂选自3％羟丙甲纤维素的50％乙醇溶液；所述的润滑剂为硬脂酸镁。8.如权利要求1所述的甲磺酸仑伐替尼胶囊，其特征在于：所述甲磺酸仑伐替尼胶囊包括甲磺酸仑伐替尼复合物结晶、山梨醇、低取代羟丙基纤维素、粘合剂和硬脂酸镁。9.一种制备权利要求1所述甲磺酸仑伐替尼胶囊的方法，其特征在于：所述的方法为：技术总结本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种甲磺酸仑伐替尼胶囊及其制备方法。所述甲磺酸仑伐替尼胶囊包括甲磺酸仑伐替尼、茶氨酸乙酯、羟丙基纤维素、EGCG形成的复合物结晶和药学上可接受的辅料组成；其中所述复合物结晶中各组分质量比为：甲磺酸仑伐替尼4份、羟丙基纤维素1‑2.6份、EGCG 0.2‑1.8份、茶氨酸乙酯0.04‑0.15份。与现有技术相比，本发明提供一种甲磺酸仑伐替尼复合物颗粒流动性好，制备的甲磺酸仑伐替尼胶囊制备工艺简单，制成制剂的稳定性好，溶出迅速。技术研发人员：赵汉玺,朱婉琦,邢力刚受保护的技术使用者：山东第一医科大学附属肿瘤医院（山东省肿瘤防治研究院、山东省肿瘤医院）技术研发日：技术公布日：2024/8/16