一种核素标记率高的多孔可降解单分散放疗栓塞

本发明涉及生物医药，涉及一种核素标记率高的多孔可降解单分散放疗栓塞微球及其制备方法。背景技术：1、常用的肿癌治疗方法包括手术切除、放疗、化疗以及射频消融等。肝癌是一种发生在肝脏的恶性肿瘤，手术切除是治疗早期肝癌最有效的方法，然而大多数肝癌在初期的症状不明显，大部分患者在发现时已处于中晚期，此时已无法进行手术切除。但放疗、化疗等传统治疗方法存在着全身毒性大和治疗效果差等不足。正常的肝组织主要由门静脉供血，而肝肿瘤细胞的血液来源主要是肝动脉，利用这一血液学差异，经导管动脉栓塞(transcatheter arterial embolization，tae)成为了中晚期肝癌患者的标准治疗方法，该方法通过微创手段将栓塞剂注入肿瘤组织附近的血管，阻断肿瘤组织的供血并将放疗、化疗物质固定在肿瘤组织周围，从而显著降低全身毒性，改善治疗效果。经导管放疗栓塞(transcatheter arterial radioembolization，tare)相较于经导管化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，tace)因具有更长的进展时间、更小的副作用且有望用于伴有门静脉栓塞的患者而广受关注。2、放射性微球是将释放α射线、β射线或低能γ射线的适合用于治疗的放射性核素与玻璃、树脂等基体制成的直径为5～200μm的微球。目前已发现的适合用于制备放射性微球的核素有y-90、p-32、i-125、i-131、ho-166、re-188以及lu-177等。其中，y-90(半衰期t1/2＝64h，β-能量为2.27mev)和p-32(半衰期t1/2＝343.2h，β-能量为1.71mev)为纯β射线发射性的放射性核素，由于具有较适合于治疗的半衰期和β-能量，是临床常用的治疗核素。3、目前，放射性微球的基体材料主要有玻璃和树脂两种类型，即玻璃微球和树脂微球，二者在临床上得到了广泛的应用。美国波士顿科学的y-90玻璃微球需要用反应堆辐照，且y-90的半衰期较短，导致其市场应用受限，同时，由于玻璃微球密的度大，不可降解，在美国部分地区已经禁用此产品。澳大利亚sirtex公司的y-90树脂微球，利用阳离子树脂为吸附材料将y-90交换至阳离子树脂内部，再加入沉淀剂将树脂内的y-90形成沉淀，以达到固定y-90的目的。但这种方法制备的树脂微球y-90的标记率低、微球粒径分布范围广、密度较大且不可降解，因而易对人体的其他器官带来辐射损伤，同时微球在体内的分布难以控制，在注射时易发生沉降。4、如上所述，现有的放射性玻璃微球和放射性树脂微球均无法降解，这将导致无法进行二次栓塞，并且容易引发胆囊炎、胃炎等问题。同时，现有放射性微球的粒径分布范围广、微球大小不一，这会导致难以实现精准栓塞，并且易发生异路栓塞；再者，现有放射性微球的密度较高，在注射时易发生沉降；此外，放射性树脂微球还存在着标记率低的不足。技术实现思路1、针对现有放射性微球存在的不足，本发明提供了一种核素标记率高的多孔可降解单分散放疗栓塞微球及其制备方法，以增加放射性微球的单分散性、实现放射性微球在体内的降解、降低放射性微球的密度，并提高放射性微球的标记率，从而改善放射性微球的栓塞治疗效果。2、为实现上述发明目的，本发明提供的技术方案如下：3、一种核素标记率高的多孔可降解单分散放疗栓塞微球，该放疗栓塞微球由生物相容性可生物降解多孔聚合物微球、螯合剂和放射性核素组成，所述螯合剂吸附在生物相容性可生物降解多孔聚合物微球上，所述放射性核素以离子的形式螯合在螯合剂上；所述螯合剂为二-(2-乙基己基)膦酸酯、2-乙基己基磷酸单-2-乙基己基酯、二(2,4,4-三甲基戊基)次膦酸中的至少一种；该放疗栓塞微球呈球形，粒径为20～200μm，该放疗栓塞微球的粒径的变异系数不超过10％。4、上述放疗栓塞微球的技术方案中，所述多孔聚合物微球的表面或/和内部具有多孔结构。5、上述放疗栓塞微球的技术方案中，所述放射性核素包括lu-177、y-90、ho-166、re-186、re-188中的至少一种。6、上述放疗栓塞微球的技术方案中，所述生物相容性可生物降解多孔聚合物微球的基体材料满足可生物降解、具有生物相容性的要求即可，可行的可生物降解多孔聚合物微球的基体材料包括聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯中的至少一种，但可行的基体材料并不限于以上列举的聚合物。对于聚乳酸而言，可以包括左旋聚乳酸、右旋聚乳酸、外消旋聚乳酸以及非旋光性聚乳酸。7、进一步地，上述放疗栓塞微球的技术方案中，生物相容性可生物降解多孔聚合物微球的基体材料的分子量可以在20～300kda之间，所述基体材料的分子量会对放疗栓塞微球的致密度以及降解性能等造成影响，基体材料的种类的不同也会影响放疗栓塞微球的降解性能，在实际应用中可根据实际应用需求选择合适的基体材料。8、上述放疗栓塞微球的技术方案中，所述放疗栓塞微球的放射性活度为10～1000bq/微球，这里的“10～1000bq/微球”是指每一颗放疗栓塞微球的放射性活度可以在10～1000bq之间。通过调整放射性核素的种类和在放疗栓塞微球中的含量，以及放疗栓塞微球的粒径等，可以调整每颗放疗栓塞微球的放射性活度，在实际应用中可根据实际应用需求调整放疗栓塞微球的放射性活度。9、上述放疗栓塞微球的技术方案中，所述放疗栓塞微球的粒径的变异系数优选不超过5％。10、本发明还提供了一种上述核素标记率高的多孔可降解单分散放疗栓塞微球的制备方法，包括以下步骤：11、将由微流控技术制备的多孔单分散聚合物微球浸没于螯合剂溶液中，真空干燥，使螯合剂充分吸附至所述多孔单分散聚合物微球上，然后用水洗涤去除游离的螯合剂，再次真空干燥；将所得吸附了螯合剂的多孔单分散聚合物微球浸没于放射性核素的水溶性盐的溶液中保持0.5～12h，使放射性核素离子螯合至微球中的螯合剂上，即得多孔可降解单分散放疗栓塞微球；12、所述螯合剂为二-(2-乙基己基)膦酸酯、2-乙基己基磷酸单-2-乙基己基酯、二(2,4,4-三甲基戊基)次膦酸中的至少一种，螯合剂溶液是将螯合剂溶解于有机溶剂a中得到的，有机溶剂a为乙醇、甲醇、丙酮或异丙醇；按照每1g多孔单分散聚合物微球添加20～200μl螯合剂溶液的比例，将所述多孔单分散聚合物微球浸没于螯合剂溶液中；所述多孔单分散聚合物微球的基体材料为生物相容性可生物降解的聚合物。13、上述放疗栓塞微球的制备方法的技术方案中，所述螯合剂溶液的浓度，一方面根据拟制备的放疗栓塞微球的放射性核素的负载量确定，另一方面根据螯合剂溶液的添加量确定，在满足放射性核素的负载量的情况下，螯合剂溶液的添加量和浓度应满足至少能够将多孔单分散聚合物微球完全淹没。14、上述放疗栓塞微球的制备方法的技术方案中，将由微流控技术制备的多孔单分散聚合物微球浸没于螯合剂溶液之后，进行真空干燥时，控制真空干燥的条件使得在10～100h内将螯合剂溶液的溶剂完全挥发，进而使螯合剂充分吸附至所述多孔单分散聚合物微球上。真空干燥的温度和压力以确保有机溶剂a能够以适当的速度挥发即可，通常的真空干燥温度可以在室温至50℃之间。15、上述放疗栓塞微球的制备方法的技术方案中，在将放射性核素离子螯合至微球中的螯合剂上之后，最好是采用水进行洗涤，以去除未稳定螯合的放射性核素离子。16、上述放疗栓塞微球的制备方法的技术方案中，一种可行的采用微流控技术制备多孔单分散聚合物微球的方法如下：17、(1)配制内相、外相流体和收集液18、配制内相流体：将生物相容性可生物降解的聚合物溶解于有机溶剂b中，得到内相流体；内相流体中，生物相容性可生物降解的聚合物的浓度为0.01～0.3g/ml；所述有机溶剂b为二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯，所述致孔剂为正十二烷或正戊烷；19、配制外相流体：将水溶性表面活性剂溶于水中得到外相流体；外相流体中，水溶性表面活性剂的浓度为0.005～0.2g/ml；20、配制收集液：将水溶性表面活性剂溶于水中得到收集液；收集液中，水溶性表面活性剂的浓度为0.005～0.2g/ml；21、(2)制备多孔单分散聚合物微球22、将内相流体输入一级微流体装置的注射管中，将外相流体注入一级微流体装置的收集管中，在收集管中形成单分散水包油乳液，采用盛有收集液的容器收集所述单分散水包油乳液，并采用液中干燥法干燥，在干燥过程中，水包油乳液液滴中的有机溶剂b挥发，得到单分散聚合物微球；洗涤去除所得单分散微球表面的表面活性剂，即得多孔单分散聚合物微球。23、上述放疗栓塞微球的制备方法的技术方案中，在制备多孔单分散聚合物微球的步骤(2)中，在制备单分散水包油乳液时，控制内相流体与外相流体的流量之比为1:(2～60)。内相流体和外相流体的流量，可根据一级微流体装置的通道尺寸和拟制备的多孔单分散聚合物微球的尺寸进行确定，在一级微流体装置的通道尺寸确定的情况下，可通过实验确定内相流体和外相流体的流量。例如，可以控制内相流体的流量为50～2000μl/h，再结合上述内相流体与外相流体的流量之比即可确定外相流体的流量。24、上述放疗栓塞微球的制备方法的技术方案中，在制备多孔单分散聚合物微球的步骤(2)中，采用的一级微流体装置的注射管与收集管同轴设置，注射管的出口处的内径不超过80μm。一种可行的一级微流体装置的结构如图1所示，包括注射管、连接管和收集管，与注射泵配合使用；注射管由圆柱形玻璃毛细管制作，其尾部拉成圆锥形；收集管为圆柱形玻璃毛细管；连接管为方形玻璃管，其中心部位设置有正方形通孔；注射管的尾部插入收集管的头部并通过连接管连接；注射管、连接管和收集管同轴设置。25、上述放疗栓塞微球的制备方法的技术方案中，在制备多孔单分散聚合物微球的步骤(2)中，通过调节一级微流体装置的通道尺寸，可对水包油乳液液滴的尺寸进行调整，通过调节内相流体和外相流体的流量，也可调整水包油乳液液滴的尺寸。通过调整水包油乳液液滴的尺寸，可调节多孔单分散聚合物微球的尺寸。通过调节内相流体中生物相容性可生物降解的聚合物的浓度也可以调节多孔单分散聚合物微球的尺寸。具体采用的内相流体和外相流体的流量，与一级微流体装置的通道尺寸、内相流体及外相流体的组成有关。26、上述放疗栓塞微球的制备方法的技术方案中，为了进一步增加致孔效果，得到孔隙结构更丰富的多孔单分散聚合物微球，在制备多孔单分散聚合物微球的步骤(1)中，所述内相流体中还含有致孔剂，内相流体的配制方法为：将生物相容性可生物降解的聚合物和致孔剂溶解于有机溶剂b中，得到内相流体；内相流体中，生物相容性可生物降解的聚合物的浓度为0.01～0.3g/ml，致孔剂的浓度为0.0025～0.1g/ml。当内相流体中含有致孔剂时，在制备多孔单分散聚合物微球的步骤(2)中，采用液中干燥法干燥的过程中，致孔剂迁移至水包油乳液液滴表面且有机溶剂b挥发，得到单分散聚合物微球，然后洗涤去除所得单分散微球表面的致孔剂和表面活性剂，即得多孔单分散聚合物微球。27、上述放疗栓塞微球的制备方法的技术方案中，在制备多孔单分散聚合物微球的步骤(1)中，所述水溶性表面活性剂包括聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠、吐温80、嵌段式聚醚f127中的至少一种。28、本发明提供的放疗栓塞微球具有核素标记率高的特点的原因主要如下：29、一方面，本发明采用的作为放射性核素标记基础的生物相容性可生物降解多孔聚合物微球，因具有多孔结构，相对于不具有多孔结构的聚合物微球而言，具有更大的比表面积，因而具有更多的放射性核素标记位点；另一方面，本发明引入了二-(2-乙基己基)膦酸酯、2-乙基己基磷酸单-2-乙基己基酯或二(2,4,4-三甲基戊基)次膦酸作为螯合剂，这些螯合剂可以有效地吸附在生物相容性可生物降解多孔聚合物微球上，并能稳定地螯合放射性核素的离子，增加放射性核素的标记稳定性。以上技术手段使得发明所述放疗栓塞微球具有核素标记率高的特点，例如，对于实施例制备的y-90标记的多孔单分散plla微球而言，在制备完成并经过0～6次洗涤后，y-90的标记率在95.46％～91.84％之间，在pbs缓冲液和大鼠血清中浸泡10天后，y-90标记的多孔单分散plla微球的放射性稳定性分别为92.52％和91.41％；对于实施例制备的lu-177标记的多孔单分散plla微球，在制备完成并经过0～3次洗涤后，lu-177的标记率在99.50％～96.64％之间；在pbs缓冲液中浸泡14天后，lu-177标记的多孔单分散plla微球的放射稳定性为94.57％。30、与现有技术相比，本发明的技术方案产生了以下有益的技术效果：31、1.本发明提供了一种核素标记率高的多孔可降解单分散放疗栓塞微球，该放疗栓塞微球由生物相容性可生物降解多孔聚合物微球、螯合剂和放射性核素组成，螯合剂吸附在生物相容性可生物降解多孔聚合物微球上，放射性核素以离子的形式螯合在螯合剂上；该放疗栓塞微球呈球形，粒径为20～200μm，该放疗栓塞微球的粒径的变异系数不超过10％。由于该放疗栓塞微球是将放射性核素负载在生物相容性可生物降解多孔聚合物微球上的，因而可解决现有放射性微球无法降解的问题，有利于二次栓塞和避免永久栓塞所带来的副作用。同时，由于该放疗栓塞微球的粒径均一、单分散性良好，因而可解决现有放射性微球因粒径不均一而无法实现精准栓塞和容易造成异路栓塞的问题；再者，由于本发明以多孔聚合物微球作为基体并引入了螯合剂，这不仅能有效提升放射性核素的标记率，而且可以确保放疗栓塞微球的密度适中，例如对于本发明制备的多孔单分散左旋聚乳酸而言，其密度低于1.2g/cm3，相对于现有聚苯乙烯放疗微球1.6g/cm3左右的密度而言，本发明提供的放疗栓塞微球的密度更接近人体血清的密度，有利于改善现有栓塞微球在使用过程中容易沉降的问题。32、2.本发明还提供了上述放疗栓塞微球的制备方法，该方法以微流控技术为基础，先制备出多孔单分散聚合物微球，然后在多孔单分散聚合物微球上吸附螯合剂，再在吸附了螯合剂的多孔单分散聚合物微球上螯合放射性核素的离子。整个生产工艺简单，可实现连续生产，同时该方法制备的放疗栓塞微球的尺寸均一可控，可灵活调节放疗栓塞微球的尺寸，具有可调可控性好的特点，非常有利于在实际生产中应用。