减少粒子形成的方法以及由其形成的组合物与流

本公开涉及在储存时形成的亚可见的粒子的量得以减少的生物药物制剂和药物产品，并且涉及其制备及储存方法。具体地，本公开涉及包含蛋白质和表面活性剂或稳定剂的制剂和药物产品，以及其制备和储存方法，所述表面活性剂或稳定剂包含高百分比量的长链单不饱和脂肪酸酯。背景技术：1、聚山梨醇酯通常已用于含有蛋白质作为活性成分的药物产品(也称为“dp”)中，以保护蛋白质免受在制造、储存、处理和施用过程中表面诱导的(空气/液体或固体/液体)不稳定性影响。已发现，与感兴趣蛋白(poi)共纯化的脂肪酶当与聚山梨醇酯一起存在于制剂中时，可以将聚山梨醇酯中的脂肪酸酯水解成游离脂肪酸。聚山梨醇酯中脂肪酸酯的非酶水解也可能在制剂中以较慢速率发生。随着时间的流逝，由于水解而形成的游离脂肪酸可能会在含有此类制剂的药物产品中聚集并形成微粒。微粒(可见的和亚可见的)可能会影响产品稳定性，由于其无法满足药典规定的微粒物质规格(例如，美国fda规格)而缩短药物产品的保质期，并且在施用后可能会产生临床效应，例如免疫原性反应。2、poi的疏水性相互作用色谱法(hic)或亲和色谱法可以减少或去除与poi共纯化的脂肪酶，从而减少脂肪酸酯水解。然而，增加hic或亲和色谱法步骤来制备蛋白质制剂需要增加例如设备、材料、制备物、方案和制造方法的方案验证，这会导致时间和成本增加。另外，去除酶的hic或亲和色谱法步骤将无助于预防制剂中脂肪酸酯的非酶水解。因此需要一种例如在不使用增加的hic或亲和色谱法步骤的情况下减少或预防蛋白质组合物中的亚可见和可见微粒形成的方法。技术实现思路技术特征：1.一种减少药物产品中的亚可见和可见粒子形成的方法，所述方法包括：2.权利要求1的方法，其中所述药物产品中至少有100mg/ml的igg抗体。3.权利要求1的方法，其中所述聚氧乙烯脱水山梨糖醇的脂肪酸酯中油酸酯含量大于98％。4.权利要求1的方法，其还包括将所述药物产品在30℃至50℃之间的温度下储存1至5个月之间，此后在所述药物产品中可检测到少于3000个具有10微米或更大直径的粒子，其是通过流成像显微镜法或膜显微镜法之一所检测到的。5.权利要求1的方法，其还包括将所述药物产品在2℃至8℃之间的温度下储存18至36个月之间，此后在所述药物产品中可检测到少于3000个具有10微米或更大直径的粒子，其是通过流成像显微镜法或膜显微镜法之一所检测到的。6.权利要求1的方法，其中所述igg抗体是igg4抗体。7.权利要求1的方法，其中所述igg抗体能够与脂肪酶共同纯化，并且所述药物产品包含所述脂肪酶。8.权利要求1的方法，其中所述igg抗体在包含于所述药物产品之前已经使用亲和纯化步骤纯化。9.权利要求1的方法，其中所述igg抗体是igg4抗体，且所述药物产品包括磷脂酶b样2蛋白。10.权利要求1的方法，进一步包括在将igg抗体包含在药物产品中之前使用蛋白a纯化步骤纯化igg抗体。11.权利要求1的方法，其中所述聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯中油酸酯的含量至少为99％。12.权利要求1的方法，其中所述药物产品进一步包含酯酶。13.一种药物产品，其根据权利要求11的方法制备的。14.一种减少包含igg抗体和酯酶的药物产品中微粒形成的方法，该方法包括15.权利要求14的方法，其中所述igg抗体是igg4抗体，所述酯酶是磷脂酶b样2蛋白。16.权利要求14的方法，其中所述药物产品的体积在0.25毫升和3毫升之间。17.权利要求14的方法，其中该方法不包括使用疏水相互作用色谱法纯化igg抗体。18.权利要求14的方法，其中igg抗体在包含于所述药物产品之前已经使用亲和纯化步骤纯化。19.权利要求14的方法，其中所述igg抗体能够与脂肪酶共同纯化，并且所述药物产品包括该脂肪酶。20.根据权利要求14的方法制备的药物产品。21.一种制剂，包括22.权利要求21的制剂，包含至少150mg/ml的igg抗体。23.权利要求21的制剂，其中所述聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯的混合物是聚山梨醇酯80。24.权利要求21的制剂，其中所述igg抗体是igg4抗体。25.权利要求21的制剂，进一步包含酯酶。26.权利要求25的制剂，其中所述酯酶是磷脂酶b样2蛋白。27.权利要求21的制剂，其中所述聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯具有至少99％油酸酯的含量。28.权利要求21的制剂，其中所述聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的混合物相对于制剂总重量的含量为0.5％至1.00％。29.一种药物产品，包括30.权利要求29的药物产品，其中所述药物产品在30℃至50℃的温度下贮存1至5个月后，用流动成像显微镜或膜显微镜中的一种在所述药物产品中可检测到直径为10微米或更大的颗粒少于3000个。31.权利要求29的药物产品，其中所述药物产品在2℃至8℃的温度下贮存18至36个月后，通过流动成像显微镜或膜显微镜中的一种在所述药物产品中能检测到直径为10微米或更大的颗粒少于3000个。32.权利要求29的药物产品，包含至少150mg/ml的igg抗体。33.权利要求29的药物产品，其中所述igg抗体是igg4抗体。34.权利要求29的药物产品，其中所述聚乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯的混合物是聚山梨醇酯80。35.权利要求29的药物产品，其中所述igg抗体是igg4抗体。36.权利要求29的药物产品，其中所述药物产品的体积在0.25毫升和3毫升之间。37.权利要求29的药物产品，其中所述聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯具有至少99％油酸酯的含量。38.权利要求29的药物产品，进一步包含磷脂酶b样2蛋白。39.权利要求29的药物产品，进一步包含酯酶。40.权利要求29的药物产品，其中所述聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的混合物相对于所述药物产品总重量的存在量为约0.5％至1.00％。技术总结本文所公开的生物药物组合物和药物产品表现出减少量的亚可见的粒子形成。本文所公开的组合物和药物产品包含蛋白质和表面活性剂或稳定剂，所述表面活性剂或稳定剂包括高百分比量(例如，至少97％)的长链脂肪酸酯。本文还公开了制备和储存此类组合物和药物产品的方法。技术研发人员：马扬克·帕特尔,史黛西·瓦辛格,丹娅·施普里策,晓林·唐受保护的技术使用者：里珍纳龙药品有限公司技术研发日：技术公布日：2024/8/16