生物粘附性光热水凝胶及其治疗细菌相关口腔癌

本发明涉及一种生物粘附性光热水凝胶及其治疗细菌相关口腔癌的用途，具体微为生物粘附光热水凝胶的制备方法及其治疗细菌相关口腔癌的医药用途。它是以温敏高分子和天然多酚类化合物作为基质材料制备的水凝胶，具有良好的粘膜黏附特性与抗氧化作用，能够高效负载光热治疗剂，用于原位肿瘤消融，同时捕获肿瘤与细菌抗原并产生双重疫苗样作用，实现光热与免疫的协同效应，抑制细菌相关口腔癌的复发与转移。背景技术：1、口腔癌是口腔颌面部最常见的恶性肿瘤，包括鳞癌、腺上皮癌（腺样囊性癌、黏液表皮样癌、恶性多形性腺瘤等）、未分化癌等，其中口腔鳞状细胞癌（oscc）发生比例超过80%，5年生存率仅约50%。根据世界卫生组织的统计数据，全世界每年约有30万新确诊oscc病例，17多万人死亡。oscc具有发病隐匿，病情进程快，恶性程度高，易侵袭转移，预后差，易复发等特点。目前，oscc的临床治疗方式以手术为主，化疗、放疗为辅，但在实施中存在诸多局限。手术切除常导致面部结构的大量破坏和生物学功能的丧失，严重影响oscc患者的心理健康和生活质量。放化疗均存在不同程度的毒副作用，长期化疗易引发耐药。免疫治疗可以诱导特异性的抗肿瘤免疫反应，由于其显著的临床效果，已成为癌症最有前景的治疗方法。然而，oscc具有高度的免疫抑制作用，从而降低了免疫治疗的有效性，如pd-1/pd-l1阻断治疗的应答率仅低于20%。2、近年来的研究发现，oscc的发展进程与口腔病原菌密切相关。例如，引起慢性牙周炎的主要机会致病菌牙龈卟啉单胞菌（pg）与oscc的发生、发展、转移及预后相关。临床资料证明，分化差、晚期或淋巴结转移的oscc患者pg感染阳性率通常较高。pg通过多种机制促进oscc的发展，如加速牙龈上皮细胞的增殖，抑制牙龈上皮细胞的程序性死亡或凋亡，促进oscc细胞的侵袭和转移。pg还可以通过上调树突状细胞（dc）上pd-l1的表达，抑制cd8+ t细胞的抗肿瘤反应，保护肿瘤细胞免受免疫细胞的攻击，从而帮助oscc逃避免疫监视和清除。因此，同时杀伤肿瘤细胞和细菌可能是治疗pg感染性oscc的最佳策略。考虑到细菌病原体相关分子模式（pamps），如脂多糖（lps）、鞭毛蛋白和rna可以被先天免疫系统的模式识别受体（prrs）识别，我们认为这种肿瘤和细菌共杀策略将有助于增强肿瘤抗原的免疫原性，克服免疫抑制肿瘤微环境（tme），进而激发有效的抗肿瘤免疫反应。3、光热治疗（ptt）已成为一种广谱、有效、微创的肿瘤治疗方法。ptt可有效诱导肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡（icd），引发损伤相关分子模式（damps）和肿瘤相关抗原的释放，如热休克蛋白（hsp70和hsp90）、钙网蛋白（crt）和高迁移率族蛋白1（hmgb1），从而实现原位肿瘤疫苗接种。此外，越来越多的证据表明，ptt能够破坏细菌，从而促进pamps的释放。因此，ptt被用于原位消融细菌相关口腔肿瘤，有望产生肿瘤和细菌抗原来启动针对oscc的双重疫苗接种。然而，裸露的抗原在体内通常稳定性差，容易被体内固有的清除机制清除。此外，tme中活性氧自由基（ros）导致的氧化应激等免疫抑制因素可抑制免疫细胞的浸润，损害其生物学功能。为了解决这些问题，亟待开发了一种具有抗氧化性能的生物粘附性光热水凝胶，用于吸附抗原和减少tem中的氧化应激，启动持续的抗肿瘤免疫反应，高效抑制oscc的复发与转移。技术实现思路1、本发明旨在提供一种生物粘附性光热水凝胶及其治疗细菌相关口腔癌的用途。生物粘附性光热水凝胶的制备方法是以温敏高分子和天然多酚类化合物为基质材料，通过共组装制备而成，能够高效负载光热治疗剂，用于消融肿瘤和细菌，用于治疗细菌相关口腔癌，实现光热-免疫协同治疗细菌相关口腔癌的作用，解决细菌相关口腔癌的进程快、易复发转移、化疗抵抗和免疫逃逸等诸多问题。2、本发明提供的一种生物粘附性光热水凝胶的制备方法包括以下步骤：将温敏高分子材料与天然多酚类化合物在溶剂中混匀，随后真空干燥除去溶剂，加入含有光热治疗剂的水溶液，于4 ℃冰箱静置12-16小时，膨胀即得三维网络结构的生物粘附光热水凝胶材料。所述的溶剂为二甲基甲酰胺（dmf）。3、所述的温敏高分子材料、天然多酚类化合物与光热治疗剂的质量比为50:1-4:1-15；优选质量比为50:2:15。4、所述的温敏高分子材料为聚n-异丙基丙烯酰胺、普朗尼克407，以及由亲水性嵌段聚乙二醇（peg）和疏水性嵌段包括聚己内酯（pcl）、聚乳酸-羟基乙酸共聚物（plga）或聚乳酸（pdlla）组成的双亲性嵌段共聚物，或其组合，优选聚n-异丙基丙烯酰胺。5、所述的光热治疗剂为吲哚菁绿、ir780、ir808、 ir820或其组合,及其衍生物，优选ir820。6、所述的天然多酚类化合物为木质素（脱甲基木质素）、多巴胺、单宁酸、邻苯二酚、没食子酸和儿茶酸或其组合，优选木质素（脱甲基木质素）。7、本发明所述的温敏高分子材料的浓度为40 mg/ml；所述的天然多酚类化合物的浓度为0.4 mg/ml；光热治疗剂的水溶液的浓度为3 mg/ml；所述的真空干燥时间为12-24小时，优选12小时，所述的膨胀条件为4 ℃冰箱静置12-16小时，优选12小时。8、本发明提供了上述的制备方法制备的生物粘附光热水凝胶材料及其在制备预防和/或治疗细菌相关口腔癌药物中的应用；同时包括所述的光热水凝胶材料在依赖光热-免疫在协同治疗细菌相关口腔癌中的应用。所述口腔癌为面颊癌、唇癌、口腔鳞癌、涎腺癌、舌癌、牙龈癌、软硬腭癌、颌骨癌、口底癌、上颌窦癌以及发生于颜面部皮肤粘膜的癌症。9、本发明提供了一种生物粘附性光热水凝胶及其治疗细菌相关口腔癌的用途具有的显著优点是：10、1）所用的天然多酚类化合物发挥多重作用，同时作为交联剂、抗氧化剂、粘附剂以及抗原捕获剂。11、2）光热治疗剂为近红外小分子化合物或其偶联穿透肽的衍生物，既能很好地包载于水凝胶体系中，又可以穿透至实体瘤深部及进入细菌菌体，发挥光热效应消融肿瘤和清除细菌。12、3）水凝胶可以捕获产生的肿瘤和细菌的混合抗原形成抗原储库，产生肿瘤和细菌双重疫苗接种，激活抗肿瘤免疫反应，抑制肿瘤的生长、复发和转移。13、4）制备工艺简单、条件温和、制备成本低廉。14、5）本生物粘附光热水凝胶体系用于细菌相关口腔癌的治疗，是无创或微创的光热-免疫治疗，可避免手术治疗导致的创伤；手术后的残留肿瘤细胞的清除和预防细菌感染；避免了化疗引起的耐药以及对正常组织的毒副作用。15、因此，本发明在实现细菌相关口腔癌的联合治疗方面具有很大的开发潜力和广阔的临床应用前景。技术特征：1.一种生物粘附光热水凝胶材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将温敏高分子材料与天然多酚类化合物在溶剂中混匀，随后真空干燥除去溶剂，加入含有光热治疗剂的水溶液，于4 ℃冰箱静置12-16小时，膨胀即得三维网络结构的生物粘附光热水凝胶材料。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的温敏高分子材料、天然多酚类化合物与光热治疗剂的质量比为50:1-4:1-15；优选质量比为50:2:15。3.根据权利要求1-2所述的制备方法，所述的温敏高分子材料为聚n-异丙基丙烯酰胺、普朗尼克407，以及由亲水性嵌段聚乙二醇（peg）和疏~水性嵌段包括聚己内酯（pcl）、聚乳酸-羟基乙酸共聚物（plga）或聚乳酸（pdlla）组成的双亲性嵌段共聚物，或其组合，优选聚n-异丙基丙烯酰胺。4.根据权利要求1-2所述的制备方法，其特征在于所述的光热治疗剂为吲哚菁绿、ir780、ir808、 ir820或其组合,及其衍生物，优选ir820。5.根据权利要求1-2所述的制备方法，其特征在于：所述的天然多酚类化合物为木质素（脱甲基木质素）、多巴胺、单宁酸、邻苯二酚、没食子酸和儿茶酸或其组合，优选木质素（脱甲基木质素）。6.根据权利要求1-2所述的制备方法，其特征在于：所述的温敏高分子材料的浓度为40mg/ml，所述的天然多酚类化合物的浓度为0.4 mg/ml，光热治疗剂的水溶液的浓度为3 mg/ml。7.根据权利要求1-2所述的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为二甲基甲酰胺（dmf）；所述的真空干燥时间为12-24小时，优选12小时，所述的膨胀条件为4 ℃冰箱静置12-16小时，优选12小时。8.权利要求1-7任一项所述的制备方法制备的生物粘附光热水凝胶材料。9.权利要求8所述的光热水凝胶材料在制备预防和/或治疗细菌相关口腔癌药物中的应用；所述口腔癌为面颊癌、唇癌、口腔鳞癌、涎腺癌、舌癌、牙龈癌、软硬腭癌、颌骨癌、口底癌、上颌窦癌以及发生于颜面部皮肤粘膜的癌症。10.权利要求8所述的光热水凝胶材料在依赖光热-免疫在协同治疗细菌相关口腔癌中的应用。技术总结本发明涉及一种生物粘附性光热水凝胶及其治疗细菌相关口腔癌的用途，具体为生物粘附光热水凝胶的制备方法及其治疗细菌相关口腔癌的医药用途。它是以温敏高分子和天然多酚类化合物作为基质材料制备的水凝胶，具有良好的粘膜黏附特性与抗氧化作用，能够高效负载光热治疗剂，用于原位肿瘤消融，同时捕获肿瘤与细菌抗原并产生双重疫苗样作用，实现光热与免疫的协同效应，抑制细菌相关口腔癌的复发与转移。本发明在实现细菌相关口腔癌的联合治疗方面具有很大的开发潜力和广阔的临床应用前景。技术研发人员：王银松,白立雅,杨萌,刘媛媛,王玉记,王静受保护的技术使用者：天津医科大学技术研发日：技术公布日：2024/8/16