一种布立西坦双释三层片及其制备方法与流程

本发明涉及制药技术，特别是一种布立西坦双释三层片及其制备方法背景技术：1、布立西坦(brivaracetam),化学名称为(2s)-2-[(4r)-2-氧代-4-丙基四氢-1h-吡咯-1-基]丁酰胺((2s)-2-[(4r)-2-oxo-4-propyltetrahydro-1h-pyrrol-1-yl]butanamide)，分子式为c11h20n2o2。布立西坦是一种有效治疗癫痫症的药物，临床上作为4岁及以上部分发作型的癫痫患者的单药治疗。布立西坦属于易溶易水和弱酸性液体，其在体内有效血药浓度维持时间较短，现有上市布立西坦片剂和口服溶液，都需要一天两次给药。2、对布立西坦的释放行为进行研究的现有报道中，如cn106692095a，cn201510202995，cn114028343a公开了布立西坦速释制剂，这类制剂与已上市制剂缺点一致，药物释放速率过快，血药浓度波动大不易控制，不良反应明显，毒副作用大，给药次数多，顺应性较差；而cn113908153a和cn102046153b公开了布立西坦缓释制剂，这类制剂虽持续时间较长，但起效较慢、治疗效果有限。技术实现思路1、为改善布立西坦药物的释放特性、提高用药顺应性和安全性、优化该药物的治疗效果，本发明提供了一种布立西坦片剂及其制备工艺。2、1.本发明的第一方面，提供一种布立西坦双释三层片剂，其特征在于，由速释层、阻滞层和缓释层三层叠加制成；其中，阻滞层不含药，且位于中间；速释层及缓释层各自与阻滞层接触的一面的至少60％的区域被所述阻滞层覆盖；3、且所述阻滞层中的缓释材料含有蜡质类缓释材料；所述原料药选自布立西坦、布立西坦的药学上可接受的配合物、布立西坦的药学上可接受的盐、布立西坦的药学上可接受的溶剂化物和布瓦西坦的药学上可接受的水合物、左乙拉西坦的其他相关结构衍生物中的一种、两种或更多种；4、所述片剂具有以下特性：在桨法，50rpm，以及ph1.2、ph4.5、ph6.8或水介质中，投片半小时原料药溶出不低于25％、2小时原料药溶出30～65％、6小时溶出不低于65％、14小时溶出不低于80％，小于100％；且投片半小时之后呈零级释放。5、2.根据权利要求1所述的布立西坦双释三层片剂，其特征在于，所述速释层中原料药含量占原料药总量的20～35％，优选占25～30％；所述缓释层原料药含量占原料药总量的65～80％，优选占70～75％。6、3.优选地，在所述速释层的处方中：7、崩解剂在速释层中的重量比例的2％～7.5％，优选5％；；所述崩解剂采用交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。该选择确保在肠胃环境下，速释部分迅速释放并起效。8、填充剂在速释层中的重量比例为40～85％，采用乳糖、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、玉米淀粉中的一种或多种；优选地，所述填充剂采用无水磷酸氢钙和玉米淀粉的组合，或者微晶纤维素和乳糖的组合；优选地，微晶纤维素和乳糖的组合中二者重量比例为1:1～1:3，最优为1:1。该选择保障速释层颗粒有较好的可压性流动性，获得一致性良好的片剂。9、粘合剂在速释层中的重量比例3～8％，且粘合剂选用羟丙基纤维素或聚维酮k30水溶液。10、4.优选地，所述蜡质类缓释材料选自山嵛酸甘油酯，巴西棕榈蜡和十六醇中的一种或多种；11、5.优选地，所述阻滞层中的所述缓释材料由蜡质类缓释材料和溶胀型缓释材料组成，其中蜡质类缓释材料与溶胀型缓释材料的重量比例为0.4～0.8，优选重量比例为0.5～0.7；且二者质量之和在阻滞层处方中所占比例大于等于60％；12、所述溶胀型缓释材料选自瓜尔胶、菜胶、海藻胶、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素或羟乙基纤维素中的一种或多种。13、6.优选地，所述阻滞层厚度大于等于1mm；优选厚度为1～3mm；14、优选地，填充剂在阻滞层中所占比例为15～30％，优选20～27％；选用乳糖、微晶纤维素、无水磷酸氢钙或甘露醇；优选微晶纤维素和乳糖；粘合剂选用羟丙基纤维素或聚维酮k30水溶液，粘合剂占阻滞层处方量的6％～15％，保障制备过程中恰好的流动性。15、7.优选地，所述缓释层的处方中，包含活性成分、缓释材料、填充剂、助流剂、润滑剂；16、其中缓释材料占处方量的20％～60％，优选最优25～40％；所述缓释材料采用hpmc k15m，hpmc k4m，hpmc k750，hpmc k100m、hpmc k100lv，l100-55,山嵛酸甘油酯，黄原胶中的任一种或两种；进一步优选hpmc k100m和l100-55的组合，或hpmck4m和l100-55的组合，或hpmc k100m。17、所述填充剂占缓释层层重35～65％，采用微晶纤维素、乳糖、无水磷酸氢钙、玉米淀粉等一种或多种。经研究本发明发现该参数选择确保处方的可压性和流动性以及压片后足够的孔隙率。18、8.上述任一布立西坦双释三层片剂，还具有薄膜包衣，包衣材料选用胃溶型包衣粉，包衣增重为2％-5％，优选3％。19、9.上述任一布立西坦双释三层片剂中，在所述速释层的处方或所述缓释层的处方中，原料药含量均不高于20％。经研究本发明发现采用该参数，能确保保障原料药被辅料充分分散，可有效避免压片过程中因api熔点低，受压溶解粘冲。20、10.本发明的另一方面，提供上述任一布立西坦双释三层片剂的制备工艺，其特征在于，步骤a、称取速释层处方量所需的原料布立西坦、崩解剂、填充剂，进行混合；加入粘合剂，进行湿法制粒，湿整粒后干燥，水分小于4.0％，进行干整粒，进行总混，得速释层总混颗粒；21、步骤b、称取缓释层处方量所需的缓释材料和填充剂，进行混合；以雾化加液方式加入适量纯化水进行湿法制粒，湿整粒后干燥，水分小于4.0％，进行干整粒，进行总混，得缓释层总混颗粒；22、步骤c、称取阻滞层处方量所需的缓释材料和填充剂，进行混合；加入粘合剂，进行湿法制粒，湿整粒后干燥，水分小于4.0％，进行干整粒，进行总混，得阻滞层总混颗粒；23、进一步地，步骤a中的总混为取部分速释层干颗粒与处方量的助流剂混合后，过筛，然后与其余速释层干颗粒预混；取部分预混合物与处方量的润滑剂混合后，过筛，然后与其余预混合物进行总混，得速释层总混颗粒；24、进一步地，步骤b中的总混为取部分缓释层干颗粒与处方量的助流剂混合后，过筛，然后与其余缓释层干颗粒预混；取部分预混合物与处方量的润滑剂混合后，过筛，然后与其余预混合物进行总混，得缓释层总混颗粒；25、进一步地，步骤c中的总混为取部分阻滞层干颗粒与处方量的助流剂混合后，过筛，然后与其余阻滞层干颗粒预混；取部分预混合物与处方量的润滑剂混合后，过筛，然后与其余预混合物进行总混，得阻滞层总混颗粒；26、优选地，还包括压片步骤，压片顺序为缓释层、阻滞层、速释层。27、与现有技术相比，本发明技术方案具有的优点。28、1.结构上，既含速释部分，又含缓释部分，可达到现有布立西坦速释制剂迅速起效的效果，也可达到普通缓释制剂长时间平缓释放的效果，从而减少给药次数，提高患者顺应性，降低血药浓度波动过大引起的不良反应发生率。29、与现有布立西坦缓释制剂技术相比，本发明研发了专用的阻滞层处方，配置速释层和缓释层之间，使得本发明中的缓释层相比于普通缓释制剂少一个释放面，该阻滞层能够确保缓释层的释放更平稳、达到零级释放的效果。30、2.api分布方面，本发明速释api：缓释api＝20％～35％：65％～80％，可避免现有布立西坦速释制剂口服后血药峰浓度过高带来的副作用，也可避免现有布立西坦缓释片技术起效过慢的弊端。31、3.速释层和缓释层api含量均不高于20％，确保原料药被辅料充分分散，可有效避免压片过程中因api熔点低，受压溶解粘冲，导致片重一致性或溶出一致性降低。32、综上，测试结果显示，本发明提供的片剂都能够在半小时原料药溶出不低于25％、2小时原料药溶出30～60％、6小时溶出不低于60％、14小时溶出不低于80％，小于100％；投片半小时之后呈零级释放，具有良好的溶出一致性，片重一致性，兼顾快速起效和长时间平缓释放起效，一天一次给药即可实现药物治疗有效性。