Lefamulin在鸟分枝杆菌复合群感染中的应用

本发明涉及生物医药，具体涉及一种半合成截短侧耳素类药物在抗鸟分枝杆菌感染中的应用。背景技术：1、非结核分枝杆菌(non-tuberculous mycobacteria,ntm)是指除结核分枝杆菌复合群(mycobacterium tuberculosis complex，mtc)和麻风分枝杆菌以外的分枝杆菌，是一种革兰阳性、抗酸、需氧杆菌，广泛存在于土壤、水、灰尘等自然环境中，其中大部分为腐物寄生菌，可分为快速生长的脓肿分枝杆菌(mycobacteria abscessumcomplex,mab)、龟分枝杆菌、偶然分枝杆菌和耻垢分枝杆菌；缓慢生长的鸟分枝杆菌(mycobacteria aviumcomplex,mac)、堪萨斯分枝杆菌、戈登分枝杆菌、海分枝杆菌等(李祥芳,丁寿鹏,高婧华,等.非结核分枝杆菌的致病机制研究进展[j].中国病原生物学杂志,2022,17(03):352-355.)。目前分离到的非结核分枝杆菌已有200余种，为条件致病菌。近些年来，随着细菌分离技术的不断提高和普及，免疫受损宿主感染菌群的变迁等原因，导致ntm感染和相关疾病的发生呈现上升趋势,有文献报道我国培养阳性标本中ntm分离株占分枝杆菌分离株的比例从1979年的4.3％上升至2010年的22.9％。其中，在ntm感染患者中，鸟分枝杆菌的临床相关性较高，为70～80％。同时，鸟分枝杆菌也是我国分离率较高的非结核分枝杆菌，分离率高达9.5％。鸟分枝杆菌(mycobacterium avium,m.avium)于1890年首次从一只患有肺空洞疾病的鸡身上分离出来，人类感染m.avium病例直到1930年才被报导。m.avium作为一种慢生长分枝杆菌，能够对抗宿主巨噬细胞的吞噬作用，可感染人体多个器官，导致肺病、淋巴结病、皮肤软组织病、骨病、播散性ntm病等多种疾病(daley cl,iaccarino j m,lange c,et al.treatment of non-tuberculous mycobacterial pulmonary disease:anofficial ats/ers/escmid/ldsa clinical practice guideline[j].clin infectdis,2020,71(4):905-913.)。2、同时，鸟分枝杆菌对抗结核药物具有极高的耐药性，对利福平、链霉素、乙胺丁醇、卷曲霉素等常用抗结核药物都存在不同程度的耐药，对乙胺丁醇耐药可达94.3％，对利福平和莫西沙星的耐药率高达50％，且大多菌株同时对多种抗结核药物耐药。目前治疗ntm肺病尚无特效药物，且多数ntm对抗结核药物耐药，治疗效果不佳。目前非结核分枝杆菌肺病的治疗的官方指南推荐mac肺病的标准治疗方案是以大环内酯类药物(克拉霉素或阿奇霉素)为核心，联合利福平(或利福布汀)、乙胺丁醇和阿米卡星，该方案虽然能延缓病情发展，但meta分析显示其治愈率很低，仅有60％～69％(nasiri m j,ebrahimi g,arefzadeh s,et al.antibiotic therapy success rate in pulmonary mycobacterium aviumcomplex.a systematic review and meta-analysis[j].expert revanti infect ther,2020,18(3):263-273.)。且其药物耐药性较高，导致患者预后较差。因此，寻找标准治疗方案之外的高效抗mac药物迫在眉睫。3、lefamulin是由nabriva therapeutics研发并于2019年8月由fda批准上市，用于治疗成人社区获得性细菌性肺炎(cabp)。在我国，由住友制药(苏州)有限公司上海分公司研发的lefamulin，也于2023年11月17日获得国家食品药品监督局批准上市用于治疗成人社区获得性细菌性肺炎。lefamulin的抗菌机制同其他截短侧耳素类衍生物类似，通过与细菌50s核糖体的23s r rna结构域v中心部分的肽基转移酶中心的a位点和p位点选择性结合，来抑制细菌蛋白质合成。其独特的作用机制导致分子与靶位点紧密结合，阻碍t rna的正确定位，从而抑制肽键形成及肽链延长。但如果肽链已经延长，lefamulin就会失效(肖茜雯.lefamulin(xenleta)[j].中国药物化学杂志,2020,30(7):451-452；mercuro n j,vevem p.clinical utility of lefamulin:lfnot now,when[j].curr infect dis rep,2020,22(9):135-140)。lefamulin的抗菌谱涵盖引起cabp最相关的病原体，包括(1)革兰阳性菌：肺炎链球菌(包括引起下呼吸道感染的多重耐药分离株)、金黄色葡萄球菌(对甲氧西林敏感、耐甲氧西林和耐万古霉素的分离株)；(2)革兰阴性菌：流感嗜血菌(包括产β-内酰胺酶的流感嗜血菌)、嗜肺军团菌和卡他莫拉菌；(3)非典型呼吸道病原体：肺炎支原体(包括对大环内酯类药物敏感和耐药的菌株)和肺炎衣原体(mendes r e,farrell d v,flamm rk,et al.in vitro activity of lefamulin tested against streptococcus pneumoniaewith defined serotypes,including multidrug-resistant isolates causing lowerrespiratory tract infections in the united states[j].antimicrob agentschemother,2016,60(7):4407-4411；waites k b,crabb d m,dufy l b,et al.in vitroactivities of lefamulin and other antimicrobial agents againstmacrolide.susceptible and macrolde-resistant mycoplasma pneumonlae from theunied states,europe,and china[j].antimicrob agenis chemother,2017,61(2)e02008-16；sader h s,paukner s,lvezic-schoenfeld 2,et al.antimicrobialactivity of the novel pleuromutilin antibiotic bc-3781against organismsresponsible for communityacquired respiratory tract infections(cartls)[j].jantimicrob chemother,2012,67(5):1170-1175)。目前，尚未有lefamulin抑制鸟分枝杆菌的相关报道。技术实现思路1、本发明发现lefamulin具有抑制鸟分枝杆菌活性的作用，据此完成本发明。2、第一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含lefamulin和另一种抗鸟分枝杆菌感染的药物，3、所述药物组合物具有以下至少一种功效：4、a)抑制鸟分枝杆菌活性；5、b)抗鸟分枝杆菌感染；6、c)预防和/或治疗鸟分枝杆菌所致疾病。7、进一步，所述的鸟分枝杆菌包括鸟分枝杆菌标准菌株、鸟分枝杆菌临床分离株或鸟分枝杆菌感染的患者携带的鸟分枝杆菌。8、进一步，所述药物组合物最低使用浓度不低于其所抑制的鸟分枝杆菌的最小抑菌浓度(mic)。9、进一步，所述另一种抗鸟分枝杆菌感染药物包括抗生素和其他能够有利于抑制或杀灭鸟分枝杆菌或提供患者抵抗力的药物中的一种或多种。10、更进一步，所述抗生素包括利福平、链霉素、乙胺丁醇、莫西沙星、克拉霉素和/或阿米卡星中的一种或多种；所述其他药物包括维生素、氨基酸、蛋白质和/或矿物质中的一种或多种。11、更进一步，所述药物组合物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。12、更进一步，所述药物组合物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液或药用辅料等多种形式；上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。13、更进一步，所述药物组合物可通过注射、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉或粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。14、第二方面，本发明提供一种lefamulin在制备抑制鸟分枝杆菌产品中的应用。15、进一步，所述的鸟分枝杆菌包括鸟分枝杆菌标准菌株、鸟分枝杆菌临床分离株或鸟分枝杆菌感染的患者携带的鸟分枝杆菌。16、进一步，所述抑制鸟分枝杆菌产品包括药物和/或抑菌剂中的一种或多种。17、第三方面，本发明提供一种lefamulin在制备预防和/或治疗鸟分枝杆菌感染导致的疾病的药物中的应用。18、其中lefamulin通过如下方式发挥作用：19、1)lefamulin抑制鸟分枝杆菌活性；20、2)lefamulin杀灭鸟分枝杆菌。21、进一步，所述的鸟分枝杆菌包括鸟分枝杆菌标准菌株、鸟分枝杆菌临床分离株或鸟分枝杆菌感染的患者携带的鸟分枝杆菌。22、进一步，所述抗生素包括利福平、链霉素、乙胺丁醇、莫西沙星、克拉霉素和/或阿米卡星中的一种或多种；所述其他药物包括维生素、氨基酸、蛋白质或矿物质中的一种或多种。23、更进一步，所述药物组合物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。24、更进一步，所述药物组合物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液或药用辅料等多种形式；上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。25、更进一步，所述药物组合物可通过注射、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉或粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。26、有益效果27、本发明中的lefamulin对鸟分枝杆菌标准菌株和临床分离株均具有较好的抑菌活性，对鸟分枝杆菌标准菌株mic可达0.5μg/ml，对鸟分枝杆菌临床分离株mic最好可达0.03125μg/ml；28、本发明拓宽了lefamulin的应用领域，为鸟分枝杆菌感染治疗提供了新方法。