一种儿童适用的治疗咳嗽变异性哮喘凝胶贴膏的

本发明属于中药制剂制备，涉及一种治疗儿童咳嗽变异性哮喘的药物，特别是涉及该药物的凝胶贴膏制剂。背景技术：1、儿童因支气管仍处在发育阶段，免疫力较差，在剧烈运动、受凉或接触花粉等过敏原的条件下，容易导致咳嗽变异性哮喘，发病率相对较高，若不及时治疗，极有可能发展成为典型哮喘。2、cn 108079172a公开了一种治疗咳嗽变异性哮喘的药物，其以还阳参、平贝母、苦杏仁、紫苏子、黄芩、地龙、僵蚕、桃仁、乌梅、枳壳和甘草为原料药制备，专门针对小儿体质的咳嗽变异性哮喘的治疗，临床上用于治疗小儿咳嗽变异性哮喘等肺热咳嗽，疗效显著。然而，该药物为口服剂型，对于儿童这一特定人群存在用药依从性较差的问题。3、外用制剂的药物可以直达病所，疗程短、见效快、使用操作简单，用于儿童更具有优势。中医外治治疗肺系疾病具有充分的理论基础，如清代徐大椿曰：“药不足尽病……用膏药贴之，使药物从毛孔而入其腠理，通经活络，或提而出之，或败而散之，较服药尤为有力”；《外治医说》记载“外治之理，即内治之理，外治之药，即内治之药。所异者，法耳”。中药外治法具有药物透皮吸收和刺激经络穴位的双重作用，能够使药物活性成分直达病灶，生物利用度高，疗效显著，且毒副作用低、使用方便。4、目前国内中药透皮给药制剂主要有黑膏药和橡胶膏等，但是这类制剂存在皮肤刺激性强、有机溶剂残留等无法克服的问题，特别是儿童皮肤尚未发育完全，抵抗力差，使用膏药容易致敏。5、凝胶贴膏剂是一种透皮给药新剂型，主要由水溶性高分子材料组成；具有膏体柔软舒适，与皮肤生物相容性好；载药量大且对药物分子无选择性，特别适合于中草药制剂，是黑膏药和橡胶膏的替代品。6、虽然外用凝胶贴膏剂克服了黑膏药、橡胶膏的种种弊端，成型性好，能保证成品良好的稳定性，且便于使用、储藏、运输，但是凝胶贴膏剂成型研究中的影响因素较多，其是否能够充分发挥药物的药效，同时还需要考虑其针对的特定人群，儿童皮肤的耐受度等各种因素，而常规的成型辅料优化主观性较强，无法取得合理的凝胶贴膏基质配比。技术实现思路1、本发明的目的是提供一种儿童适用的治疗咳嗽变异性哮喘凝胶贴膏，所制备凝胶贴膏在保证良好的药物透皮吸收性能基础上，黏着力适中，无皮肤残留及膜残留，涂布性及皮肤追随性较好。2、本发明所述的凝胶贴膏是由背衬层和均匀涂布在背衬层上的基质组成的，所述基质是以np700 0.15～0.35重量份作为骨架材料，以甘氨酸铝0.1～0.4重量份为交联剂，甘油3～4.5重量份为保湿剂，高岭土0.3～0.5重量份为填充剂，白芥子极细粉0.0015～0.0075重量份为透皮吸收促进剂，edta-2na 0.02～0.05重量份为交联调节剂，酒石酸0.1～0.3重量份为ph调节剂，cmc-na 0.05～0.2重量份为黏合剂，添加药物浸膏5～8重量份制备得到。3、其中的白芥子不仅具有促进透皮吸收的作用，还具有一定的止咳功效。本发明优选的白芥子极细粉粒径不大于0.09mm。4、进而，所述的药物浸膏是以下述重量份数的中药为原料药：还阳参5～15重量份，平贝母3～10重量份，苦杏仁5～12重量份，紫苏子5～12重量份，黄芩5～12重量份，地龙5～12重量份，僵蚕5～12重量份，桃仁3～12重量份，乌梅3～12重量份，枳壳3～12重量份，甘草2～5重量份，加水煎煮多次后，以煎液浓缩得到的20℃相对密度1.09～1.10g/ml的药物活性组分。5、本发明还提供了所述儿童适用的治疗咳嗽变异性哮喘凝胶贴膏的制备方法，是将所述重量份的骨架材料、交联剂、填充剂和交联调节剂均匀分散于保湿剂中，加入所述重量份的药物浸膏和透皮吸收促进剂搅拌均匀，再加入所述重量份黏合剂的水溶液和ph调节剂的水溶液，搅拌均匀呈挂旗状，均匀涂布于背衬层材料上，静置不少于48h，制备得到所述凝胶贴膏。6、进一步地，所述黏合剂的水溶液是将所述重量份的黏合剂均匀分散于其15倍重量的纯化水中并溶胀过夜得到的水溶液。7、进一步地，所述ph调节剂的水溶液是将所述重量份的ph调节剂以其重量10倍的纯化水溶解得到的水溶液。8、本发明所述的凝胶贴膏制备好后，还需要在凝胶贴膏的基质粘性面上附上一层防粘层，以便于凝胶贴膏的保存使用。9、儿童肺脏无论在组织结构还是生理功能上均娇嫩柔弱，全而未壮，有异于成人，因此本发明将治疗咳嗽变异性哮喘的药物制备成凝胶贴膏剂，通过外部皮肤给药、透皮吸收的方式，基于驱除邪气、扶正固本的原则治疗儿童咳嗽变异性哮喘，更适合于儿童体质。10、本发明特别是在制备凝胶贴膏剂的原料中增加了白芥子极细粉。白芥子外用具有促进药物透皮吸收的作用，少量使用可以起到“药辅合一”的作用，既发挥了其发泡透皮的作用，同时也利用了其镇咳、化痰、平喘之功效，与全方具有一定的协同作用。11、基质是凝胶贴膏用于承载药物，直接与皮肤接触并释放药物的主要部分，是凝胶贴膏制剂中的最核心部位，其成型材料的筛选尤为重要。本发明基于儿童皮肤特点，制备的凝胶贴膏外观膏面平整，色泽均匀，经测试评价黏着力适中，无皮肤残留及膜残留，涂布性及皮肤追随性均较好，无过敏、刺激反应，且透皮吸收性能良好。12、实施方式13、下面结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步的详细描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，从而使本领域技术人员能很好地理解和利用本发明，而不是限制本发明的保护范围。14、本发明实施例中涉及到的生产工艺、实验方法或检测方法，若无特别说明，均为现有技术中的常规方法，且其名称和/或简称均属于本领域内的常规名称，在相关用途领域均非常清楚明确，本领域内技术人员能够根据该名称理解常规工艺步骤并应用相应的设备，按照常规条件或制造商建议的条件进行实施。15、本发明实施例中使用的各种仪器、设备、原料或试剂，并没有来源上的特殊限制，均为可以通过正规商业途径购买获得的常规产品，也可以按照本领域技术人员熟知的常规方法进行制备。16、以下是所制备凝胶贴膏的性能评价指标、评价标准以及具体测定方法。17、一、感官评价18、所制备凝胶贴膏应该是在具有一定初粘力的基础上，涂布过程易于进行、膏体柔软细腻、膏体无渗析无冷流、皮肤黏贴无残留等，以充分衡量与保障凝胶贴膏的优良质量和特点。因此，感官评价指标应包括涂布性、膏体性状、渗布性、皮肤追随性、皮肤膏体残留性、反复揭贴性6项指标，评价标准采用打分制，每项指标5分，满分30分，并根据（测得值/30分×100）计算感官评价总分。19、1、涂展性：涂布均匀、顺滑为5分，膏料成团无法涂布，或流动性极大为1分。20、2、膏体性状：膏体色泽均匀，膏面光滑平整、无颗粒、无胶团、无气泡为5分，一项不合格减1分，最低为0分。21、3、渗布性：膏体无渗布现象为5分，渗布面积为30～40%为1分。22、4、皮肤追随性：将贴膏贴敷于手腕处，用力向下甩10次不掉为5分，甩7～9次不掉为4分，甩4～6次不掉为3分，甩2～3次不掉为2分，甩1次掉落为1分。23、5、皮肤残留性：将贴膏贴于手腕处，停留约1min，将贴膏揭下，皮肤表面无残留为5分，表面残留量大为1分，其余情况酌情给分。24、6、反复揭贴性：将贴附于凝胶贴膏粘性面上的防粘层剥离，若防粘层无残留则为5分，基质脱离背衬层，完全附着于防粘层上为1分，其余情况酌情给分。25、二、初黏力26、初粘力是凝胶贴膏粘性面与被粘皮肤间以很轻的压力短暂接触后，立即快速分离所表现出的抗分离能力。合适的初粘力能够保证凝胶贴膏与皮肤直接紧密接触和释放药物，是凝胶贴膏的重要评价指标。27、初黏力指标参照2020版《中国药典》通则0952黏附力测定法项下滚球斜坡停止法测定。通过底座调节螺栓将初黏力测试仪水准泡调至中心圆内，角度调节旋钮将倾斜板固定在15°，将贴膏（长度不超过5cm）的粘性面向上放置在倾斜板上，用双面胶固定，将钢球夹入放球器内，调节放球器位置，使钢球外圆位于助跑段起始线上并与已滚过的轨迹错开。轻轻打开放球器，观察试验至达到能粘住的最大球号钢球。取上述最大球号钢球以及球号与之衔接的大小两个钢球，在该试样上各进行一次测试，以确认最大球号钢球。评分准则为测得值/最大值×100。28、三、持黏力29、将凝胶贴膏用压辊以300r/min的速度来回滚压3次后，粘贴在试验板与加载板上，在试验环境下放置20min后，将组合试样吊挂于支架销轴上，测试试样脱落时自动计时的时间。评分准则为测得值/最大值×100。30、实施例31、实施例132、取还阳参10g、平贝母5g、苦杏仁8g、紫苏子8g、黄芩8g、地龙8g、僵蚕8g、桃仁6g、乌梅6g、枳壳6g、甘草3g，加水煎煮3次，每次用水760ml，煎煮1.5h。合并三次煎液，滤过，减压浓缩至室温下相对密度1.09～1.10g/ml，制备得到小儿还贝止咳药物浸膏。33、实施例234、称取0.2g cmc-na，均匀分散于3ml纯化水中，溶胀过夜，搅拌均匀后得到黏合剂溶液。35、称取0.1g酒石酸溶于1ml纯化水中，搅拌均匀得到ph调节剂溶液。36、称取0.26g np700、0.1g甘氨酸铝、0.3g高岭土、0.05g edta-2na，均匀分散于3.70g甘油中，加入5.00g小儿还贝止咳药物浸膏和0.0041g白芥子极细粉搅拌均匀，再加入上述黏合剂溶液和ph调节剂溶液，搅拌均匀，呈挂旗状，均匀涂布于无纺布上，于28～32℃，45～55%r.h环境下静置48h，封装，室温下放置3d左右，制备得到小儿还贝止咳凝胶贴膏。37、所制备凝胶贴膏膏面平整，色泽均匀，无皮肤残留及膜残留，涂布性及皮肤追随性均较好，感官评价100分。经检测评价初黏力90分，持黏力97分，黏着力适中。38、实施例339、称取0.2g cmc-na，均匀分散于3ml纯化水中，溶胀过夜，搅拌均匀后得到黏合剂溶液。40、称取0.1g酒石酸溶于1ml纯化水中，搅拌均匀得到ph调节剂溶液。41、称取0.26g np700、0.1g甘氨酸铝、0.3g高岭土、0.05g edta-2na，均匀分散于3.70g甘油中，加入5.00g小儿还贝止咳药物浸膏和0.72g氮酮搅拌均匀，再加入上述黏合剂溶液和ph调节剂溶液，搅拌均匀，呈挂旗状，均匀涂布于无纺布上，于28～32℃，45～55%r.h环境下静置48h，封装，室温下放置3d左右，制备得到小儿还贝止咳凝胶贴膏。42、所制备凝胶贴膏膏面平整，色泽均匀，无皮肤残留及膜残留，涂布性及皮肤追随性均较好，感官评价100分。经检测评价初黏力90分，持黏力90分，黏着力适中。43、比较例144、称取0.2g cmc-na，均匀分散于3ml纯化水中，溶胀过夜，搅拌均匀后得到黏合剂溶液。45、称取0.1g酒石酸溶于1ml纯化水中，搅拌均匀得到ph调节剂溶液。46、称取0.26g np700、0.1g甘氨酸铝、0.3g高岭土、0.05g edta-2na，均匀分散于3.70g甘油中，加入5.00g小儿还贝止咳药物浸膏搅拌均匀，再加入上述黏合剂溶液和ph调节剂溶液，搅拌均匀，呈挂旗状，均匀涂布于无纺布上，于28～32℃，45～55%r.h环境下静置48h，封装，室温下放置3d左右，制备得到小儿还贝止咳凝胶贴膏。47、所制备凝胶贴膏膏面平整，色泽均匀，无皮肤残留及膜残留，涂布性及皮肤追随性均较好，感官评价100分。经检测评价初黏力90分，持黏力97分，黏着力适中。48、比较例249、称取0.2g cmc-na，均匀分散于3ml纯化水中，溶胀过夜，搅拌均匀后得到黏合剂溶液。50、称取0.1g酒石酸溶于1ml纯化水中，搅拌均匀得到ph调节剂溶液。51、称取0.26g np700、0.1g氯化铝、0.3g高岭土、0.05g edta-2na，均匀分散于3.70g甘油中，加入5.00g小儿还贝止咳药物浸膏搅拌均匀，再加入上述黏合剂溶液和ph调节剂溶液，搅拌均匀，最终得到了流动性的澄清液体，不呈黏稠膏状，无法成型，不能均匀涂布于无纺布上制备凝胶贴膏，无法进行感官评价和初黏力测试。52、比较例353、称取0.2g cmc-na，均匀分散于3ml纯化水中，溶胀过夜，搅拌均匀后得到黏合剂溶液。54、称取0.1g酒石酸溶于1ml纯化水中，搅拌均匀得到ph调节剂溶液。55、称取0.26g np700、0.1g甘氨酸铝、0.3g高岭土、0.05g edta-2na，均匀分散于3.70g 1,2-丙二醇中，加入5.00g小儿还贝止咳药物浸膏搅拌均匀，再加入上述黏合剂溶液和ph调节剂溶液，搅拌均匀，呈挂旗状，均匀涂布于无纺布上，于28～32℃，45～55%r.h环境下静置48h，封装，室温下放置3d左右，制备得到小儿还贝止咳凝胶贴膏。56、与实施例1制备的凝胶贴膏比较，以1,2-丙二醇为保湿剂制备的凝胶贴膏膏面色泽不均匀，膏体不呈晶莹透明状，存在有大量未溶解的小颗粒，感官评价分数80分，由于不满足外观要求，未进行初黏力、持黏力测试。57、同时，如果将制备本发明凝胶贴膏的其他基质原料替换为现有凝胶贴膏制剂中常用的基质原料后，同样无法获得满足性能评价指标的产品。58、例如，以氧化锌作为填充剂替换高岭土后，氧化锌参与制备的凝胶贴膏在交联完成后表面会析出一层白色结晶，有颗粒，几乎无黏附性，感官评价分数为66分。而采用edta作为交联调节剂制备的凝胶贴膏膏面不平整，胶团大且多，存在气泡，感官评价分数为84分。59、再例如，黏合剂的选择同样重要，加入pvp k30黏合剂溶液搅拌均匀后形成的基质成团状，无法均匀涂布于无纺布上，无法进行感官评价，而以阿拉伯胶作为黏合剂溶液的基质流动性大，成型性较差，且皮肤残留性大，感官评价分数为70分。60、应用例161、由于皮肤屏障等作用，一般外用药物制剂的透皮吸收效果较差，因此，需要采取措施改善药物的经皮渗透性。62、透皮吸收促进剂（促透剂）是改善药物透皮吸收的首选方法，其通过促进药物成分的透皮吸收，使药物起到全身治疗的效果，是凝胶贴膏发挥药物疗效的关键辅料。常用的促透剂为氮酮，而筛选适宜的促透剂应综合考虑药物复方及药物剂型本身特点。本应用例采用离体皮肤模拟外用药物制剂在体吸收实验方法，比较了实施例2、实施例3和比较例1采用不同促透剂的透皮吸收效果。63、采用垂直式franz扩散池，有效扩散面积3.14cm2，将凝胶贴膏紧密贴于离体小鼠皮肤上，固定于释放池与接收池之间，接收池中准确加入生理盐水18ml，排净气泡，分别于4、6、8、10、12、24h时取样，每次取2ml接收液，同时补加同温等量体积的新鲜空白接收液，磁力搅拌器转速200r∙min-1，水浴温度(37.0±0.2)℃。样品经0.22μm滤膜过滤后，检测绿原酸含量，计算凝胶贴膏中绿原酸的体外累积透皮量，结果列于表1中。64、65、表1结果显示，与比较例1不添加促透剂的凝胶贴膏相比，加入促透剂后的凝胶贴膏透皮效果显著增加，同时，含5%氮酮的实施例3与含0.03%白芥子极细粉的实施例2的促透效果接近。其中在4h、8h、10h的样品中，含5%氮酮的实施例3促透效果略高于含0.03%白芥子极细粉的实施例2；而在12h、24h样品中，含0.03%白芥子极细粉的实施例2促透效果又高于含5%氮酮的实施例3，但整个透皮过程中两者间均无显著性差异。66、应用例267、基于应用例1的透皮实验结果，5%氮酮与0.03%白芥子的促透效果相近，本应用例进一步采用药效学实验，比较含不同促透剂凝胶贴膏的药理作用。68、雄性豚鼠70只，体重180～200g，按体重均匀分成7组，分别为空白组、模型组、阳性药组（氨茶碱片）、口服液组、无促透剂组（比较例1）、氮酮组（实施例3）和白芥子组（实施例2），每组10只。69、其中以无促透剂组、氮酮组和白芥子组作为药物组，分别敷贴相应药物；阳性药组口服给予氨茶碱片配制的0.5g/50ml溶液；口服液组给予cn 108079172a中的口服液。70、模型组、阳性药组、口服液组和各药物组分别于第1、8、15天予豚鼠腹腔注射致敏液0.2ml（含卵清蛋白200μg和氢氧化铝粉末1mg）。雾化激发前1天即实验第20天，将各药物组动物背部剃毛，范围3～4cm。71、药物激发实验从第21天开始至第28天，每日对模型组、阳性药组、口服液组和各药物组豚鼠进行支气管哮喘激发。将豚鼠置于24cm×24cm×30cm的密闭透明容器内，予1%卵清蛋白溶液雾化激发，每日1次，5min/次，连续7天。72、第21天起，雾化激发的同时，在各药物组动物的肺俞、膻中穴敷贴相应药物，每日1次，每次4～8h；阳性药组每日给药1次，每次灌服0.7ml；口服液组每日给药1次，每次灌服1.5ml，各组均连续给药7d。73、空白组于第1、8、15天以生理盐水代替致敏液致敏，第21天起予生理盐水进行雾化吸入，方法、时间相同。74、在激发过程中密切观察豚鼠的行为、症状反应、哮喘发作状态，依照表2评价各试验组治疗后的疗效，并对治疗后豚鼠的临床症状和体征进行量化。各试验组于最后1次激发24h后腹主动脉取血，采用酶联免疫吸附法（elisa）检测血清中il-4、il-6、il-17、ifn-γ含量。75、76、采用spss 26.0软件对数据进行统计学分析，实验数据用表示，其余指标，若各组数据服从正态分布且方差齐，则采用单因素方差分析，两组比较采用q检验；若各组数据不服从正态分布或方差不齐，则采用非参数检验。以 p<0.05为差异有统计学意义。 77、78、与空白组相比，模型组豚鼠balf中il-4、il-6、il-17和inf-γ四个指标均升高，表明通过卵清蛋白和氢氧化铝粉末腹腔注射及卵清蛋白溶液雾化激发，在豚鼠体内诱导了支气管哮喘的炎症反应。79、与模型组相比，各给药组il-4、il-6、il-17指标均有降低，inf-γ指标均有升高，其中以白芥子组的il-4降低和inf-γ增高最为显著（ p<0.05），豚鼠体征状态更好，表明各给药组均能够改善豚鼠哮喘，其中以白芥子组的改善效果最为明显，这可能与白芥子的温肺散寒、豁痰利气、散结通络等功效有关。 80、与阳性药组相比，口服液组、无促透剂组、白芥子组豚鼠balf中il-4、il-6均有不同程度降低，但在il-17、inf-γ两个指标上变化趋势不一。与口服液组相比，白芥子组豚鼠balf中il-4、il-6、il-17均有降低，inf-γ升高，而氮酮组豚鼠改善哮喘的效果弱于口服液组。81、与氮酮组和无促透剂组相比，白芥子组豚鼠balf中il-4、il-6、il-17均有降低，inf-γ均升高，综合来看，白芥子组改善豚鼠哮喘效果最佳。82、体外透皮研究表明0.03%白芥子与0.5%氮酮的促透效果接近，而药效学实验表明白芥子组较氮酮组对豚鼠支气管哮喘症状的治疗效果更为显著，降低豚鼠体内il-4、il-6、il-17和升高inf-γ炎症因子的趋势更为显著，豚鼠体征状态更好，说明白芥子在发挥促透作用的同时，协助处方起到了止咳平喘之功效，与全方起到协同作用。83、本发明以上实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制本发明仅为以上所述实施例。本领域普通技术人员在不脱离本发明原理和宗旨的情况下，针对这些实施例进行的各种变化、修改、替换和变型，均应包含在本发明的保护范围之内。