优黄酮在制备用于干预吗啡诱导的神经元可塑性

本发明属于戒毒药物领域，具体涉及优黄酮在制备用于干预吗啡诱导的神经元可塑性及转录因子的表达的药物上的应用。背景技术：1、近年来，人们逐渐认识到阿片类药物滥用导致的nac脑区神经元可塑性改变在维持戒断后长期精神依赖中发挥着关键性作用。神经元可塑性是神经元突触对所接受的刺激作出的功能和结构的适应反应，可分为形态可塑性和功能可塑性。药物成瘾的核心病理事件为nac等多个脑区的可塑性变化。药物成瘾者也伴随着类似的皮层可塑性改变，这些生理改变与其强迫性用药存在密切关联。2、多数成瘾性药物，包括阿片类药物，可诱导转录因子creb(camp responseelement binding protein，camp反应元件结合蛋白)和δfosb(fosb基因家族的一个截短蛋白产物)在伏隔核脑区激活(robison and nestler,2011)(mcclung,et al.，2004,nestler,2008,nestler,et al.，1999)。阿片类药物与其他成瘾性药物在诱导伏隔核d1、d2中型棘神经元δfosb、creb激活方面存在一些差异：成瘾性药物包括阿片类药物诱导creb激活在伏隔核d1中型棘神经元和d2中型棘神经元间不存在差别；但除阿片类药物外，其他成瘾性药物仅能诱导d1中型棘神经元δfosb激活，而阿片类药物可诱导d1、d2中型棘神经元δfosb激活，这提示阿片类药物成瘾神经生物学机制与其他药物成瘾机制可能存在差别。3、大量研究表明，成瘾性药物介导pcreb与δfosb激活积极参与神经突触可塑性调控过程，且与成瘾样行为表达密切相关。[]成瘾性药物长期暴露可诱导δfosb在伏隔核脑区稳定表达，而通过转基因手段在纹状体过表达δfosb可增强吗啡和可卡因的奖赏效应【doi:10.1016/j.neuropharm.2011.08.046】。zachariou等人利用双转基因小鼠及腺相关病毒在伏隔核和背侧纹状体中特异性过表达δfosb后发现，δfosb过表达增加了小鼠对吗啡奖励作用的敏感性并导致加剧的身体依赖性，但也降低了它们对吗啡镇痛作用的敏感性并加快镇痛耐受性的发展【https://doi.org/10.1038/nn1636】。renthal等利用全基因组学对伏隔核脑区转录因子creb和δfosb调控的靶基因进行分析，富集到大量的细胞兴奋性及突触功能相关基因，提示药物诱导转录因子creb和δfosb激活密切参与神经突触可塑性相关基因转录调控。(renthal et al.,2009)。4、小金牛草醇提物可显著改善慢性吗啡给药后小鼠成瘾样行为，缓解慢性吗啡暴露的nac区域msn突触形态改变，调节msn突触形态可塑性关键转录因子creb和δfosb的水平，而小金牛草发挥上述药理作用的物质基础尚无报道。5、优黄酮，又名1,7-二羟基呫吨酮，优咕吨酮等，英文名为euxanthone，casno.529-61-3，其结构式为：6、7、优黄酮是一种氧杂蒽酮衍生物，可通过触发自噬(autophagy)来减弱aβ1-42诱导的氧化应激和细胞凋亡。euxanthone具有抗肿瘤和神经保护活性。目前优黄酮也作为标准品用于科学研究。技术实现思路1、发明目的：本申请发现，优黄酮可以逆向干预吗啡诱导的伏隔核原代神经元树突棘数量和树突分支的复杂性减少，并可减少吗啡诱导伏隔核原代神经元成瘾可塑性相关转录因子pcerb和δfosb表达激活。2、进一步地，本申请研究结果表明，euxanthone与maoa存在明显的分子互作关系，且euxanthone可呈剂量依赖性抑制maoa酶活性，表明maoa是euxanthone重要作用分子靶标，euxanthone可呈剂量依赖性抑制maoa酶活性，靶向沉默maoa基因表达可显著抑制吗啡诱导成瘾可塑性相关转录因子激活及内质网应激-自噬通路激活相关蛋白表达水平的改变。3、本发明还提出了一种药物组合物在制备用于干预吗啡诱导的神经元可塑性及转录因子的表达的药物上的应用，所述药物组合物包含优黄酮。技术特征：1.优黄酮在制备用于干预吗啡诱导的神经元可塑性及转录因子的表达的药物上的应用，其中，优黄酮的化学结构式为：2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物逆向干预吗啡诱导的伏隔核原代神经元树突棘数量和树突分支的复杂性减少。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物减少吗啡诱导伏隔核原代神经元成瘾可塑性相关转录因子pcerb和δfosb表达激活。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物抑制maoa酶的活性。5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为药物组合物，所述药物组合物包含优黄酮和药学上可接受的载体。技术总结本发明公开了优黄酮在制备用于干预吗啡诱导的神经元可塑性及转录因子的表达的药物上的应用，具体地，优黄酮逆向干预吗啡诱导的伏隔核原代神经元树突棘数量和树突分支的复杂性减少，同时减少吗啡诱导伏隔核原代神经元成瘾可塑性相关转录因子pCERB和ΔFosB表达激活。技术研发人员：吕志刚,王倩,王启盛,王雨萱,李中豪,黄佳敏,周子婷,王宜陶受保护的技术使用者：南京中医药大学技术研发日：技术公布日：2024/8/16