可注射组合物、包含其的药物制剂以及制备该组

本发明涉及一种包含咪唑并[1,2-a]吡啶化合物或其盐的可注射组合物、包含其的药物制剂以及其制备方法。背景技术：1、通常，候选物质(药物)不仅需要具有所需的生物特性，还需要具有能够用于药物用途的物理特性，从而可以考虑将其开发为药物。然而，尽管具有非常优异的活性，但从药剂学的观点来看，由于其低稳定性，该药物通常难以应用于工业化。2、特别地，在各种制剂中，可注射制剂以液体状态注射到体内，因此需要具有对注射溶剂的高溶解度。然而，取决于ph条件，许多药物溶解性差或具有低溶解度或稳定性，因此难以制备成可注射制剂。为了解决这些问题，需要选择适当的注射溶剂以及足够量的添加剂，例如增溶剂、稳定剂等。然而，大量的添加剂可能会降低稳定性、生产率等，或者当注射到体内时可能会引起疼痛。因此，开发一种可用于注射且具有优异稳定性的制剂是非常困难的。3、同时，咪唑并[1,2-a]吡啶化合物或其药学上可接受的盐是用于预防或治疗胃肠道炎性疾病或胃酸相关性疾病(例如消化性溃疡、胃十二指肠溃疡、胃炎、胃食管反流病(gerd)、非糜烂性反流病(nerd)等)的医药原料。4、因此，发明人进行了广泛的努力来开发对咪唑并[1,2-a]吡啶化合物或其药学上可接受的盐而言具有优异的溶解度和稳定性的非常稳定的可注射制剂，从而完成了本发明。5、相关技术文献6、专利文献7、(专利文献1)韩国登记专利公开号10-1777971技术实现思路1、技术问题2、本发明的一个目的是提供一种具有优异的溶解度和/或稳定性的可注射组合物，其包含咪唑并[1,2-a]吡啶化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。3、本发明的另一个目的是提供一种包含所述可注射组合物的药物制剂。4、本发明的另一个目的是提供一种包含所述药物制剂的药盒。5、本发明的另一个目的是提供一种制备所述可注射组合物或药物制剂的方法。6、技术方案7、用于本发明的一个目的的可注射组合物包含：氮杂环丁烷-1-基{8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}甲酮柠檬酸盐作为活性成分；和磺丁基醚-β-环糊精(以下称为sbe-β-cd)。8、在本发明中，氮杂环丁烷-1-基{8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}甲酮是由以下化学式1表示的化合物1：9、<化学式1>10、11、本发明的活性成分是化学式1所示的化合物1的柠檬酸盐，并且在下文中，“氮杂环丁烷-1-基{8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}甲酮柠檬酸盐”和“化合物1的柠檬酸盐”是指彼此相同的东西。12、化合物1的柠檬酸盐可以由下面的化学式2表示。13、<化学式2>14、15、在上述化学式2中，n可以是0.3至1.3，例如0.5至1。16、与作为游离碱的化合物1相比，作为本发明活性成分的化合物1的柠檬酸盐显示出非常优异的生物利用度，并且是在预防或治疗胃肠道炎性疾病或胃酸相关性疾病中显示出非常优异效果的药物。具体而言，当口服给药时，与作为游离碱的化合物1相比，化合物1的柠檬酸盐在短时间内达到最高血药浓度，cmax显著高出11倍或更高，并且auc与其相比也可以高出至少5倍或更高。17、化合物1的柠檬酸盐在低于ph 3时显示出非常优异的溶解度，但在ph 3或更高，特别是在ph 3.3或更高时，显示出非常低的溶解度，处于低于1.5mg/ml的水平。然而，通过将sbe-β-cd与化合物1的柠檬酸盐一起使用，即使在ph3或更高的条件下，本发明的可注射组合物也可以提高化合物1的柠檬酸盐的溶解度和稳定性。18、即使将2-羟丙基-β-环糊精(hp-β-cd)和聚乙二醇用于化合物1的柠檬酸盐，也可能不会增加化合物1的柠檬酸盐在ph 3或更高时的溶解度，并且聚山梨酯如吐温80可能不会提高化合物1的柠檬酸的稳定性。相反，本发明的可注射组合物可以包含sbe-β-cd以提高化合物1的柠檬酸盐在ph 3或更高时的溶解度和稳定性。19、当化合物1的柠檬酸盐含量小于1mg/ml时，可能需要注射大量的可注射溶液以展现足够的治疗效果，这可能会导致给药困难。20、在一个实施方案中，基于100重量％的可注射组合物的总固体含量，所包含的化合物1的柠檬酸盐的量可以为1至10重量％。当可注射组合物为液相时，100重量％的固体含量可以指除注射溶剂之外的组分的重量总和为100％的情况。当可注射组合物为固相时，100重量％的固体含量可以指可注射组合物的总重量为100％的情况。21、当基于100重量％的可注射组合物的总固体含量，化合物1的柠檬酸盐的量小于1重量％时，可能需要注射大量的可注射溶液以展现出足够的治疗效果，这可能会导致给药困难。此外，当基于100重量％的可注射组合物的总固体含量，化合物1的柠檬酸盐大于10重量％时，化合物1的柠檬酸盐可能难以充分溶解，其可能容易沉淀。22、在一个实施方案中，化合物1的柠檬酸盐可以以每单位制剂的可注射组合物包含1mg或更多且30mg或更少，例如5mg或更多且30mg或更少的量。23、在本发明中，sbe-β-cd可以是用于提高化合物1的柠檬酸盐在ph 3或更高时的溶解度的溶解助剂和/或用于防止化合物1的柠檬酸盐沉淀的稳定剂。24、在本发明中，sbe-β-cd可以是由以下化学式3表示的化合物(磺丁基醚-β-环糊精钠盐)，其具有将钠添加到磺丁基醚-β-环糊精中的形式。25、<化学式3>26、27、在一个实施方案中，在本发明的可注射组合物中，化合物1的柠檬酸盐与sbe-β-cd的重量比可以为1∶5至1∶60或1∶10至1∶60。28、在一个实施方案中，本发明的可注射组合物可包含化合物1的柠檬酸盐；sbe-β-cd；和ph调节剂。在这种情况下，可以不受限制地使用ph调节剂，只要它是在制备可注射组合物中控制ph的常规ph调节剂，例如氢氧化钠。29、在本发明中，包含化合物1的柠檬酸盐和sbe-β-cd的可注射组合物可以不需要包含除ph调节剂之外的其它添加剂，但也可以进一步任选地包含但不限于本领域中常用的等张剂、缓冲剂、渗透剂等。30、在一个实施方案中，本发明的可注射组合物可包含化合物1的柠檬酸盐；sbe-β-cd；和白蛋白。在本发明中，当与化合物1的柠檬酸盐和sbe-β-cd一起使用时，即使在ph 3或更高时，白蛋白也可以提高化合物1的柠檬酸盐的溶解度和稳定性。31、本发明中的白蛋白可以包括重组白蛋白或从人血浆纯化的白蛋白。32、在一个实施方案中，白蛋白的量可以为每单位制剂的可注射组合物1mg或更多且60mg或更少。33、在一个实施方案中，基于100重量％的可注射组合物的总固体含量，白蛋白的量可以为0.1至10重量％，例如0.2至7重量％、0.25至7重量％、0.28至6.9重量％或0.29至6.8重量％。34、在一个实施方案中，当可注射组合物的剂型是包含注射溶剂的液体可注射制剂时，白蛋白的量可以是每100ml可注射组合物105mg至1560mg，特别是106mg至1553mg。35、在一个实施方案中，sbe-β-cd和白蛋白的重量比可以是7∶1至300∶1。36、在一个实施方案中，本发明的可注射组合物可包含化合物1的柠檬酸盐；sbe-β-cd；以及选自白蛋白、赖氨酸和精氨酸中的两种或更多种。37、在一个实施方案中，本发明的可注射组合物可包含化合物1的柠檬酸盐；sbe-β-cd；和冻干赋形剂(lyophilizer)。38、冻干赋形剂的实例可包括甘露醇、海藻糖等，其可单独使用或组合使用。冻干赋形剂与sbe-β-cd一起可以进一步提高化合物1的柠檬酸盐的稳定性，因此可以提高可注射组合物的固体内容物或冻干产品的稳定性。39、在一个实施方案中，本发明的可注射组合物可包含化合物1的柠檬酸盐；sbe-β-cd；以及甘露醇和海藻糖中至少一种或多种。40、在一个实施方案中，本发明的可注射组合物可包含化合物1的柠檬酸盐；sbe-β-cd；白蛋白；和冻干赋形剂。该冻干赋形剂与sbe-β-cd和白蛋白一起使用，可进一步提高化合物1的柠檬酸盐稳定性。41、在一个实施方案中，本发明的可注射组合物可包含化合物1的柠檬酸盐；sbe-β-cd；白蛋白；以及甘露醇和和海藻糖中至少一种或多种。42、在一个实施方案中，化合物1的柠檬酸盐与冻干赋形剂的重量比可以为1∶5至1∶10。例如，化合物1的柠檬酸盐与冻干赋形剂的重量比可以是1∶7至1∶8。43、本发明的可注射组合物可以是液相或固相。44、在一个实施方案中，本发明的可注射组合物可包含化合物1的柠檬酸盐、sbe-β-cd和水性介质。在这种情况下，水性介质可以是注射溶剂，并且注射溶剂的实例可以包括但不特别限于注射用水、生理盐水注射液、林格氏溶液等，具体地，可以是注射用水。45、在一个实施方案中，本发明的可注射组合物可以是无色和透明的。46、本发明的可注射组合物的ph可以是3或更高。ph小于3的可注射制剂可能在给药时引起疼痛，并增加作为活性成分的化合物1的柠檬酸盐的分解产物，因此当考虑安全性和稳定性时，优选ph至少为3或更高。47、在一个实施方案中，本发明的可注射组合物的ph可以是3或更高至4.9或更低，可以是3或更高、3.5或更高、3.7或更高、3.75或更高，3.8或更高，3.95或更高，或者4或更高，并且可以是4.9或更低、4.7或更低，或者4或更低。例如，本发明的可注射组合物的ph可以是3至4.7、3.5至4.9、3.5至4.7、3.5至4、3.7至4、3.75至4.7、3.75至3.95、4至4.7、4至4.9、3.75至4.9或3.75至4。48、在一个实施方案中，本发明的可注射组合物可以是包含化合物1的柠檬酸盐和sbe-β-cd的液体制剂。49、在一个实施方案中，本发明的可注射组合物可以是包含化合物1的柠檬酸盐、sbe-β-cd和白蛋白的液体制剂。50、在一个实施方案中，本发明的可注射组合物可以是无色透明的液体制剂，其包含化合物1的柠檬酸盐、sbe-β-cd和水性介质，并且ph为3或更高至4.9或更低。51、在一个实施方案中，本发明的可注射组合物可以是无色透明的液体形式，其包含化合物1的柠檬酸盐、sbe-β-cd、白蛋白和注射溶剂，并且ph为3或更高至4.9或更低，例如ph为3.75至4.9。52、在一个实施方案中，本发明的可注射组合物可以是粉末形式的固相。可以将液相的可注射组合物干燥以获得粉末形式。干燥可以通过常规干燥方法进行，例如冷冻干燥、旋转蒸发干燥、喷雾干燥、流化床干燥等。在一个实施方案中，本发明的可注射组合物可以是冻干产品。53、在一个实施方案中，本发明的可注射组合物可以是包含化合物1的柠檬酸盐和sbe-β-cd的干燥产品。54、在一个实施方案中，本发明的可注射组合物可以是包含化合物1的柠檬酸盐、sbe-β-cd和冻干赋形剂的干燥产品。55、在一个实施方案中，本发明的可注射组合物可以是包含化合物1的柠檬酸盐、sbe-β-cd和白蛋白的干燥产品。56、在一个实施方案中，本发明的可注射组合物可以是包含化合物1的柠檬酸盐、sbe-β-cd、白蛋白和冻干赋形剂的干燥产品。57、用于本发明另一目的的药物制剂可以包含化合物1的柠檬酸盐和sbe-β-cd。58、在一个实施方案中，本发明的药物制剂可以是包含化合物1的柠檬酸盐和sbe-β-cd的可注射制剂。在这种情况下，可注射制剂可以包含注射溶剂。59、本发明的可注射制剂可以对活性成分具有优异的溶解度，并且对温度和/或湿度具有优异的稳定性。60、在一个实施方案中，本发明的药物制剂可以是包含化合物1的柠檬酸盐、sbe-β-cd和白蛋白的可注射制剂。在这种情况下，可注射制剂可以包含注射溶剂。61、在一个实施方案中，包含化合物1的柠檬酸盐和sbe-β-cd的可注射制剂的ph可以为3或更高至4.9或更低。62、在一个实施方案中，包含化合物1的柠檬酸盐和sbe-β-cd的可注射制剂的ph可以是3.75或更高且小于4，或4或更高至4.9或更低。63、在一个实施方案中，本发明的药物制剂可以是包含化合物1的柠檬酸盐和sbe-β-cd的冻干产品。在这种情况下，冻干产品可以包含甘露醇和/或海藻糖。64、在一个实施方案中，本发明的药物制剂可以是包含化合物1的柠檬酸盐、sbe-β-cd和白蛋白的冻干产品。在这种情况下，冻干产品可以包含甘露醇和/或海藻糖。65、本发明的冻干产品可以通过确保对温度和/或湿度的优异稳定性而长期储存，并且可以通过溶解在作为水性介质的注射溶剂中而容易地配制成可注射制剂。在此情况下，所获得的可注射制剂的ph可以为3或更高至4.9或更低，3或更高至4.7或更低，3.75或更高至4.9或更低，或3.75或更高至4.7或更低。66、在一个实施方案中，制备本发明的可注射组合物的方法可以包含混合化合物1的柠檬酸盐、sbe-β-cd和水性介质。例如，该步骤可以通过将sbe-β-cd添加到水性介质中，然后在sbe-β-cd水溶液中混合化合物1的柠檬酸盐来进行。通过混合化合物1的柠檬酸盐、sbe-β-cd和水性介质而获得的溶液的ph可以为3至4.9，特别是3.5至4，或3.75至3.95。67、包含化合物1的柠檬酸盐和sbe-β-cd的液体混合物可以是本发明的可注射制剂。该可注射制剂的ph可以是3至4.9，特别是3.5至4，或3.75至3.95。68、可以进行将液体混合物冷冻干燥的过程，然后可以制备本发明的冻干产品。69、在一个实施方案中，制备本发明的可注射组合物的方法可以包括将化合物1的柠檬酸盐、sbe-β-cd、白蛋白和水性介质混合。例如，该步骤可以包括：在水性介质中混合化合物1的柠檬酸盐和sbe-β-cd；并将白蛋白添加到含有化合物1的柠檬酸盐和sbe-β-cd的混合溶液中。通过混合化合物1的柠檬酸盐、sbe-β-cd、白蛋白和水性介质而获得的溶液的ph可以为3至4.9，特别是4至4.9，或4至4.7。70、包含化合物1的柠檬酸盐、sbe-β-cd和白蛋白的液体混合物，或者其中进一步包含ph调节剂的液体混合物，可以是根据本发明的可注射制剂。该可注射制剂的ph可以是3至4.7，特别是4至4.9，或4至4.7。71、该制备方法还可以包括向液体混合物中添加甘露醇和/或海藻糖。72、该制备方法还可以包括将添加了甘露醇和/或海藻糖的液体混合物干燥。干燥可以通过冷冻干燥过程进行。在这种情况下，可以制备本发明的冻干产品。73、冻干产品可以再次溶解在水性介质如注射溶剂等中，以构成液体可注射制剂。甚至在构成液体注射制剂时，冻干产品也可以再次溶解以获得无色透明的性质。在这种情况下，液体可注射制剂的ph可以为3至4.9。74、根据本发明的药盒可以包括：冻干产品，其包含作为活性成分的氮杂环丁烷-1-基{8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}甲酮柠檬酸盐、磺丁基醚-β-环糊精(sbe-β-cd)、和注射溶剂。75、药盒中的冻干产品与上文所述基本相同，因此将省略其重复的详细描述。76、药盒中的注射溶剂可以与上文所述水性介质基本相同。因此，将省略其重复的详细描述。77、在药盒中，冻干产品和注射溶剂可以分开容纳在各容器中以构成一个药盒。78、(1)本发明的可注射组合物包括：氮杂环丁烷-1-基{8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}甲酮柠檬酸盐作为活性成分；和磺丁基醚-β-环糊精(sbe-β-cd)。79、(2)根据上述(1)的可注射组合物可以进一步包括白蛋白。80、(3)根据上述(1)或(2)的可注射组合物可进一步包括甘露醇或海藻糖作为冻干赋形剂。81、(4)根据上述(1)至(3)中任一项所述的可注射组合物还可以含有白蛋白作为溶解助剂；以及甘露醇或海藻糖作为冻干赋形剂。82、(5)根据上述(1)至(4)中任一项所述的可注射组合物可以是ph为3或更高至4.9或更低的液相。83、(6)根据上述(1)至(5)中任一项所述的可注射组合物可以是ph为3至3.95的无色透明的液相。84、(7)根据上述(1)至(6)中任一项所述的可注射组合物可以是ph为4至4.9的无色透明的液相。85、(8)根据上述(1)至(4)中任一项所述的可注射组合物可以是作为冻干产品的固相。86、(9)本发明的药物制剂包括：氮杂环丁烷-1-基{8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}甲酮柠檬酸盐作为活性成分；和磺丁基醚-β-环糊精(sbe-β-cd)。87、(10)根据上述(9)的药物制剂可以进一步包括白蛋白。88、(11)根据上述(9)或(10)的药物制剂可以进一步包括甘露醇或海藻糖作为冻干赋形剂。89、(12)根据上述(9)至(11)中任一项的药物制剂可以进一步包含白蛋白；以及甘露醇或海藻糖作为冻干赋形剂。90、(13)根据上述(9)至(12)中任一项所述的药物制剂可以是注射剂或冻干产品。91、(14)制备本发明的可注射组合物的方法包括：通过混合磺丁基醚-β-环糊精(sbe-β-cd)和水性介质制备sbe-β-cd溶液；将氮杂环丁烷-1-基{8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}甲酮柠檬酸盐混合于sbe-β-cd溶液中。92、(15)在根据上述(14)所述的制备方法中，可以通过氮杂环丁烷-1-基{8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}甲酮柠檬酸盐的混合而获得具有无色透明性质的溶液。93、(16)根据上述(14)或(15)的制备方法可以进一步包括：在混合氮杂环丁烷-1-基{8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}甲酮柠檬酸盐之后，混合白蛋白。94、(17)根据上述(16)所述的制备方法还可以包括：将其中混合了白蛋白的溶液干燥。95、(18)根据上述(16)或(17)的制备方法还可以包括：向混合了白蛋白的溶液中添加甘露醇或海藻糖；以及将添加了甘露醇或海藻糖的溶液干燥。96、(19)在根据上述(14)至(18)中任一项所述的制备方法中，混合氮杂环丁烷-1-基{8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}甲酮柠檬酸盐而得到的溶液的ph可以为3至4.9。97、(20)在根据上述(16)至(19)中任一项所述的制备方法中，混合了白蛋白的溶液的ph可以是4至4.7。98、(21)在根据上述(16)至(20)中任一项所述的制备方法中，混合了白蛋白的溶液的ph为4至4.9，所述制备方法还可以包括：干燥所述混合了白蛋白的溶液。99、(22)根据上述(1)至(8)中任一项所述的可注射组合物可以是用于预防或治疗胃肠道炎性疾病或胃酸相关性疾病的药物组合物。100、(23)本发明提供了一种预防或治疗胃肠道炎性疾病或胃酸相关性疾病的方法，该方法包含治疗有效量的根据上述(1)至(8)中任一项所述的可注射组合物。101、(24)本发明提供了根据上述(1)至(8)中任一项所述的可注射组合物在制备用于预防或治疗胃肠道炎性疾病或胃酸相关性疾病的药物中的用途。102、(25)本发明提供了根据上述(1)至(8)中任一项所述的可注射组合物用于预防或治疗胃肠道炎性疾病或胃酸相关性疾病的用途。103、有益效果104、根据本发明的可注射组合物、包含其的药物制剂以及其制备方法，本发明的可注射组合物可以确保氮杂环丁烷-1-基{8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}甲酮柠檬酸盐的优异溶解度和稳定性。就稳定性而言，由于在高温、高湿和/或长期胁迫条件下性质没有变化，并且氮杂环丁烷-1-基{8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}甲酮柠檬酸盐不分解而是稳定保存，因此可以提供具有优异的长期储存稳定性的可注射制剂和提供易于制备为可注射制剂的冻干产品。105、因此，包含具有非常优异的生物利用度的氮杂环丁烷-1-基{8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}甲酮柠檬酸盐作为活性成分的可注射组合物也可具有预防或治疗胃肠道炎性疾病或胃酸相关性疾病的优异效果。