化学栓塞组合物及其治疗方法与流程

本公开主要涉及使用栓塞微球治疗实体肿瘤的改进方法、装载栓塞微球的方法以及装载药物的栓塞微球。背景技术：1、多(adp-核糖)聚合酶(parp)参与dna修复。它们由单链和双链断裂激活，并在碱基切除修复途径中发挥作用。parp抑制剂目前已获批(fda)用于治疗卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌和乳腺癌，但对其他肿瘤的疗效却令人失望(例如参见张等人，《肝病学》(2012)55(6)：1840-1851和gabrielson等人，《癌症化疗药理学》(2015)76：1073-1079)。例如，parp抑制剂已证明在体外对肝细胞癌(hcc)细胞株有疗效，但在临床上效果不佳。2、某些肿瘤可以通过栓塞术治疗，在栓塞术中，栓塞物质(诸如微球悬浮液)被引入供应肿瘤的血管中，栓塞物质停留在血管中，形成栓子，从而切断局部组织的血液供应。这种方法称为经动脉栓塞或tae。在一种方法中，药物可以加入栓塞材料中，并释放到栓塞周围的组织中。这种方法称为经动脉化学栓塞或tace。栓塞微球由多种生物相容性材料制成，包括天然和合成聚合物。3、tae期间的组织栓塞会导致缺血和局部组织坏死，在某些情况下，这已被证明与肿瘤抗原特异性t细胞的增加有关。例如，lakshmana等人(《免疫学杂志》(2017)178(3)：1914-1922)指出，栓塞与外周甲胎蛋白(afp)特异性cd4+t细胞的增加有关，这与诱导肿瘤坏死和改善预后有关。4、t细胞识别的肿瘤抗原被认为来自两大类蛋白质：首先是t细胞耐受性不完全或新衍生的非突变蛋白质，其次是肿瘤特异性抗原，其源自肿瘤基因组内的体细胞突变；这些被称为新抗原。新抗原被认为是在这些体细胞突变被肿瘤细胞中常见的受损dna损伤修复过程不当纠正时产生的。一些肿瘤类型似乎携带大量此类体细胞突变。以hcc为例，在单独分析的肿瘤中，此类突变的数量范围为每兆碱基不到1个到超过10个(参见schumacherandschreiber，《科学》(2015)348，69-74.)。尽管如此，至少在某些癌症中，似乎只有相对较少的突变会产生可检测到cd4+或cd8+的t细胞反应性的新抗原。技术实现思路1、本发明人认为，将parp抑制剂局部递送至肿瘤并结合栓塞事件(例如通过递送微球悬浮液引起的栓塞事件)将潜在地导致肿瘤对parp抑制剂的反应改善(例如但不限于肿瘤大小减小或总体生存率提高)，从而提供一种改进的肿瘤或患者治疗方法。2、本发明人进一步认为，dna损伤的增强与局部高水平的parp抑制剂的存在相结合将潜在地导致产生新抗原的更大可能性。3、本发明人还认为，局部给药parp抑制剂(如奥拉帕尼)可潜在地改善t细胞对肿瘤(如肝脏肿瘤，包括hcc)的反应，而这种改善的t细胞反应可改善对肿瘤的治疗。此外，这种反应可通过导致dna损伤的其他治疗(如放射治疗)来增强，和/或可通过将parp抑制剂(具有或不具有进一步的dna损伤促进剂)的局部给药与一种或多种免疫检查点抑制剂相结合来进一步利用。4、在各个方面中，本公开内容涉及包含聚合物和parp抑制剂的聚合物微球，其中parp抑制剂被保持在聚合物微球内并且可在水性介质中从微球中洗脱。5、在一些实施方案中，parp抑制剂的至少一部分通过parp抑制剂与聚合物的离子相互作用而被保持在微球内和/或被物理地包裹在聚合物微球内。6、在可以与前述方面和实施方案结合使用的一些实施方案中，parp抑制剂可在水性介质(例如磷酸盐缓冲盐水或水)中从聚合物微球中洗脱。7、在可以与前述方面和实施方案结合使用的一些实施方案中，parp抑制剂可以选自奥拉帕尼(azd-2281)、鲁卡帕尼(pf-01367338)、尼拉帕尼(mk-4827)、他拉唑帕尼(bmn-673)、维利帕尼(abt-888)、cep 9722、e7016、bgb-290和3-氨基苯甲酰胺。8、在可以与前述方面和实施方案结合使用的一些实施方案中，聚合物可具有以下特征中的一种或两种以上的组合：(a)聚合物在ph7.4时可带阴离子电荷，(b)聚合物可交联，(c)聚合物可为水凝胶的形式，或(d)聚合物可为可生物降解的或可生物侵蚀的。9、在可以与前述方面和实施方案结合使用的一些实施方案中，聚合物可以是聚酯、多糖或可生物降解或可生物侵蚀的不可生物降解/可生物侵蚀的pva聚合物。例如，聚合物可以是可生物降解或可生物侵蚀的交联pva聚合物或共聚物，或者聚合物可以是聚(丙交酯-共-乙交酯)(plga)共聚物。在这些实施方案中的一些中，plga中的丙交酯与乙交酯单元的比例在50：50和10：90之间。10、在可以与前述方面和实施方案结合使用的一些实施方案中，聚合物微球是包含交联聚乙烯醇聚合物和parp抑制剂的水凝胶聚合物微球，其中交联聚乙烯醇聚合物在ph7.4时带负电荷，parp抑制剂被保持在聚合物微球内，并且可在水性介质中从聚合物微球中洗脱。在这些实施方案中的一些中，parp抑制剂可以以颗粒形式存在于聚合物微球内。11、在可以与前述方面和实施方案结合使用的一些实施方案中，聚合物微球包括聚(丙交酯-共-乙交酯)(plga)和parp抑制剂，其中parp抑制剂被保持在聚合物微球内并且可在水性介质中从微球中洗脱(例如，至少部分基于聚合物微球的生物降解或生物侵蚀)。12、在各个附加方面，本公开内容涉及根据上述方面和实施方案中的任何一种包含的多个聚合物微球的医疗组合物。13、在一些实施方案中，医疗组合物为包含聚合物微球的冻干粉形式。在这些实施方案中的一些中，冻干粉还包含多元醇保护剂。14、在一些实施方案中，医疗组合物还包含水溶液，聚合物微球以水合聚合物微球的形式悬浮在水溶液中。15、在一些实施方案中，医疗组合物包含0.1至50mg的parp抑制剂/ml的水合聚合物微球。16、在可以与前述方面和实施例结合使用的一些实施例中，医疗组合物是可注射组合物。17、在各种进一步的方面中，本公开内容涉及治疗患有实体肿瘤的患者的方法，包括向实体肿瘤递送根据前述方面和实施例的医疗组合物，其中parp抑制剂从聚合物微球中洗脱并进入肿瘤组织。18、在一些实施方案中，该组合物通过局部注射递送至肿瘤。19、在一些实施方案中，该组合物经由一条或多条血管递送至肿瘤，这些血管至少为肿瘤的一部分供血，聚合物微球停留在血管中以提供栓子。在这些实施方案中的一些实施方案中，该组合物通过微导管递送至肿瘤。20、在可与前述方面和实施方案结合使用的一些实施方案中，对患者的治疗还包括放射治疗，放射治疗可在药物组合物递送之前、期间和/或之后进行。例如，放射治疗可包括外束放射治疗(ebrt)、近距离放射治疗或选择性内放射治疗(sirt)等。21、在可与前述方面和实施方案结合使用的一些实施方案中，患者的治疗还包括向肿瘤递送一种或多种检查点抑制剂。一种或多种检查点抑制剂可局部递送至肿瘤或全身递送。一种或多种检查点抑制剂可在递送医疗组合物之前、期间和/或之后递送。22、在一些实施方案中，(a)检查点抑制剂选自pd-1与pd-l1结合的抑制剂、ctla-4与cd80和/或cd86结合的抑制剂、或lag-3与mhc ii类结合的抑制剂、或tigit与cd112和/或cd155结合的抑制剂；(b)检查点抑制剂选自与pd-1、pd-l1、lag-3、tigit或ctla-4结合的抗体或其抗原结合片段；(c)检查点抑制剂选自帕博利珠单抗(pembrolizumab)、纳武利尤单抗(nivolumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、阿替利珠单抗(atezolizumab)、阿维单抗(avelumab)、曲美木单抗(tremelimumab)、联合纳武利尤单抗(relatlimab)和度伐利尤单抗(durvalumab)；(d)检查点抑制剂选自与tim-3结合的抗体或其抗原结合片段；或(e)检查点抑制剂选自ly3321367、mbg453和tsr-022。23、在各种附加方面，本公开涉及制备负载parp抑制剂的水凝胶聚合物微球的方法，包括以下步骤：(a)使包含溶解在第一溶剂中的parp抑制剂的溶剂溶液与脱水的水凝胶聚合物微球接触，(b)回收步骤(a)产生的微球，以及(c)用第二溶剂洗涤步骤(b)回收的微球，其中第一溶剂是适合在25℃下以至少10mg/ml的浓度溶解parp抑制剂的有机溶剂，而第二溶剂是parp抑制剂在25℃下可溶解于其中且浓度小于0.1mg/ml的溶剂。在这些实施例中的一些中，parp抑制剂是奥拉帕尼(olaparib)。24、在一些实施例中，第一溶剂为有机溶剂。有机溶剂的实例包括，例如，二甲基亚砜(dmso)、二甲基甲酰胺(dmf)、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、二甲基异山梨醇(dmi)、聚(乙二醇)四氢糠基乙醚(glycofurol)、丙酮缩甘油(solketal)及其组合等。25、在一些实施方案中，第二溶剂是水性溶剂，例如水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水。26、在各种进一步的方面中，本公开涉及用于治疗实体肿瘤的parp抑制剂，其中parp抑制剂以包含parp抑制剂和聚合物的多个聚合物微球的形式提供，包括根据前述方面和实施方案中任一种的聚合物微球，并且其中parp抑制剂被保持在聚合物微球内并且可在水性介质中从微球中洗脱。27、在各种进一步的方面中，本公开涉及parp抑制剂在制造用于治疗实体肿瘤的药物中的用途，其中parp抑制剂为包含parp抑制剂和聚合物的多个聚合物微球的形式，包括根据前述方面和实施方案中任一种的聚合物微球，并且其中parp抑制剂被保持在聚合物微球内并且可在水性介质中从微球中洗脱。