类鸦片用于治疗自闭症谱系障碍的用途

本发明涉及一种用于治疗和/或预防自闭症谱系障碍、脆性x染色体综合征、自闭症谱系障碍样症状、和/或社会沟通(social communication)和/或社会互动(socialinteraction)中的障碍、尤其优选为用于治疗自闭症谱系障碍的新颖的药物组合物及方法。背景技术：1、自闭症谱系障碍(asd)为具有以下特征的疾病：于复数种状况下，在社会沟通及社会互动中存在持续性障碍；行为、兴趣或活动有两种以上受到限定的重复模式(情绪性、重复性的身体活动或对话；固执或拘束；极是有限且执着的兴趣；对于感觉刺激敏感或迟钝等)，并且所述症状自发展早期起就存在。全世界有380万人的患者(非专利文献1)，日本有35万人以上的患者，据说每名患者需要的经济负担每年在500万日元以上(非专利文献2)，大多数情况下患病时间为终生，考虑此，其经济影响非常大。然而，目前不存在针对asd核心症状的有效治疗药。作为针对asd的治疗，为以应用行为分析法等行为疗法为中心，但已知行为疗法需要大量时间与人力资源，并且效果会随着年龄增长而降低，故可享受其好处的患者非常有限。在上述背景下，业界强烈要求一种对asd核心症状有效的治疗药。2、目前作为asd治疗药的靶分子，例如催产素或血管加压素等已知与社会性行是有关联的分子或其受体受到关注。3、关于类鸦片受体与社会性行为，有若干报告。1979年有人提出asd症状为由脑内过量类鸦片信号引起的见解(非专利文献3)，其后对作为μ类鸦片受体拮抗剂的纳曲酮(naltrexone)的asd治疗效果实施临床试验，对易刺激性等症状确认到效果(非专利文献4)。另一方面，据μ类鸦片受体(mor)敲除小鼠的分析报告，类鸦片信号降低亦会反过来诱发asd样症状(非专利文献5)。又，亦存在通过于正常大鼠中投予mor激动剂而使得社会性行为增加的报告(非专利文献6)。4、如上所述，提示类鸦片信号有可能与asd症状或社会性行为相关，但如作为综述论文的非专利文献5中所讨论，其详情尚不明确，不清楚于asd治疗中是降低鸦片信号为好，还是增强类鸦片信号为好。5、已知由x染色体异常导致的人类脆性x染色体综合征(fxs，fragile x syndrome)的患者会呈现如于asd中常见的社会性障碍症状(非专利文献7～9)。6、丁基原啡因为μ类鸦片受体部分激动剂，且为κ类鸦片受体拮抗剂。作为疼痛治疗药，经皮投予制剂、经黏膜投予制剂(含片、舌下、栓剂)、注射剂(静脉内、肌内、皮下)的剂型已得到批准(非专利文献10～16。所述文献的记载内容为作为参照并入本技术案中)。7、吗啡为类鸦片激动剂，尤其是为μ类鸦片受体激动剂。作为疼痛治疗药，经口投予制剂、经黏膜投予制剂(栓剂)、注射剂(静脉内、皮下等)的剂型已得到批准(非专利文献17～22。所述文献的记载内容为作为参照并入本技术案中)。8、专利文献1、2、及非专利文献23～25中对吗啡或丁基原啡因的asd治疗用途均未记载及提示。专利文献3中记载有催产素与纳洛酮(μ类鸦片受体拮抗剂)的倂用资料。非专利文献26中记载有舌下投予丁基原啡因时的药物动力学。非专利文献28中记载有使用小鼠等评价丁基原啡因的镇痛作用的结果。9、背景技术文献10、专利文献11、专利文献1：国际公开公报wo2013/042054a112、专利文献2：美国公报us2019/0298703a113、专利文献3：美国公报us2019/0328830a114、非专利文献15、非专利文献1：jama pediatr.2014；168(8):721-728.16、非专利文献2：pediatrics 2014；133:e520-e52917、非专利文献3：a neurochemical theory of autism.trends neurosci 2:174-177.18、非专利文献4：j intellect disabil res.2015apr；59(4):293-306.19、非专利文献5：br j pharmacol.2018jul；175(14):2750-2769.20、非专利文献6：vanderschuren lj,niesink rj,spruijt bm,van ree jm(1995b).mu-and kappa-opioid receptor-mediated opioid effects on social play injuvenile rats.eur j pharmacol276:257-266.21、非专利文献7：howes et al.,j psychopharmacol(2018)22、非专利文献8：refberry-kravis et al.,nature drug dis(2018)23、非专利文献9：castagnola et al.,fron synaptic neurosci(2017)24、非专利文献10：butrans(注册商标)美国随附文件(丁基原啡因5mcg/h、10mcg/h、20mcg/h经皮投予制剂)25、非专利文献11：norspan(注册商标)贴附剂5mg、10mg、20mg药物品interview form(日本)(丁基原啡因5mg、10mg、20mg经皮投予制剂)26、非专利文献12：belbuca(注册商标)美国随附文件(丁基原啡因盐酸盐75mcg、15mcg、300mcg、450mcg、600mcg、750mcg、900mcg颊膜剂)27、非专利文献13：subtex(注册商标)美国随附文件(丁基原啡因2mg、8mg舌下片)非专利文献14：temgesic 200μg、400μg舌下片随附文件(丁基原啡因盐酸盐)28、非专利文献15：lepetan(注册商标)栓剂0.2mg、0.4mg药物品interview form(日本)(丁基原啡因盐酸盐)29、非专利文献16：lepetan(注册商标)注射剂0.2mg、0.4mg药物品interview form(日本)(丁基原啡因盐酸盐)30、非专利文献17：infumorph美国随附文件(吗啡硫酸盐200mg/ml、500mg/ml注射剂)31、非专利文献18：arymo(注册商标)er美国随附文件(吗啡硫酸盐15mg、30mg、60mg缓释片)32、非专利文献19：吗啡盐酸盐注射液10mg、50mg、200mg“takeda”药物品interviewform(日本)33、非专利文献20：pacif(注册商标)胶囊30mg、60mg、120mg日本随附文件(吗啡盐酸盐水合物缓释性胶囊)34、非专利文献21：opso(注册商标)内服液5mg、10mg日本随附文件(吗啡盐酸盐内用液剂)35、非专利文献22：anpec(注册商标)栓剂10mg、20mg、30mg日本随附文件(吗啡盐酸盐栓剂)36、非专利文献23：social cognitive and affective neuroscience,2016,1902-190937、非专利文献24：psychoneuroendocrinology(2016)63,43-4938、非专利文献25：psychoneuroendocrinology(2015)53,10-1539、非专利文献26：amj psychiatry 2016；173:491-498；doi:10.1176/appi.ajp.2015.15040535非专利文献27：br.j.clin.pharmac.(1982),13,665-67340、非专利文献28：日药理志(folia pharmcol.japon.)79,147～162(1982)技术实现思路1、发明所要解决的问题2、本发明提供一种用于治疗和/或预防自闭症谱系障碍、脆性x染色体综合征、自闭症谱系障碍样症状、和/或社会沟通和/或社会互动中的障碍、尤其优选为用于治疗自闭症谱系障碍的新颖的药物组合物及方法。3、解决问题的手段4、本发明人等对用于治疗和/或预防自闭症谱系障碍、脆性x染色体综合征、自闭症谱系障碍样症状、和/或社会沟通和/或社会互动中的障碍、尤其优选为用于治疗自闭症谱系障碍的药物组合物及方法进行努力研究，从而发现适宜的有效成分。进而发现该有效成分的优选投予方法、投予量等。5、本发明例如涉及以下。6、(1)一种用于治疗和/或预防自闭症谱系障碍、脆性x染色体综合征、和/或自闭症谱系障碍样症状的药物组合物，其含有丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐。7、(1a)一种用于治疗和/或预防社会沟通和/或社会互动中的障碍的药物组合物，其含有丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐。8、(1b)一种用于治疗和/或预防自闭症谱系障碍、脆性x染色体综合征、和/或自闭症谱系障碍样症状的药物组合物，其含有丁基原啡因或其衍生物或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其衍生物(作为吗啡的衍生物，例如为可待因)或其制药上可接受的盐。9、(1c)一种用于治疗和/或预防自闭症谱系障碍、脆性x染色体综合征、和/或自闭症谱系障碍样症状的药物组合物，其含有作为μ类鸦片激动剂的丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐。10、(2)如上述(1)及(1a)至(1c)中任一项所记载的药物组合物，其用于治疗和/或预防自闭症谱系障碍。11、(2a)如上述(1)及(1a)至(1c)中任一项所记载的药物组合物，其用于治疗和/或预防自闭症谱系障碍的核心症状。12、(3)如上述(1)、(2)、(1a)至(1c)、及(2a)中任一项所记载的药物组合物，其用于对被诊断为自闭症谱系障碍的患者投予。13、(4)如上述(1)至(3)、(1a)至(1c)、及(2a)中任一项所记载的药物组合物，其用于以疼痛治疗有效量以下的剂量投予丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐。14、(5)如上述(1)至(4)、(1a)至(1c)、及(2a)中任一项所记载的药物组合物，其用于以疼痛治疗有效量的约1/2倍以下的投予量投予丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐。15、(5a)如上述(1)至(5)、(1a)至(1c)、及(2a)中任一项所记载的药物组合物，其用于以疼痛治疗有效量的约1/10倍以下的投予量投予丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐。16、(5b)如上述(1)至(5)、(1a)至(1c)、(2a)、及(5a)中任一项所记载的药物组合物，其实质上不显示镇痛作用。17、(5c)如上述(1)至(5)、(1a)至(1c)、(2a)、(5a)、及(5b)中任一项所记载的药物组合物，其以自闭症谱系障碍治疗有效量投予丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐。18、(6)如上述(1)至(5)、(1a)至(1c)、(2a)、及(5a)至(5c)中任一项所记载的药物组合物，其用于以疼痛治疗最小有效量以下的投予量投予丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐。19、(7)如上述(1)至(6)、(1a)至(1c)、(2a)、及(5a)至(5c)中任一项所记载的药物组合物，其用于以疼痛治疗最小有效量的约1/30倍～约3倍的投予量投予丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐。20、(7a)如上述(1)至(7)、(1a)至(1c)、(2a)、及(5a)至(5c)中任一项所记载的药物组合物，其用于以疼痛治疗最小有效量的约1/2倍以下的投予量投予丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐。21、(8)如上述(1)至(7)、(1a)至(1c)、(2a)、(5a)至(5c)、及(7a)中任一项所记载的药物组合物，其中丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐为丁基原啡因或其制药上可接受的盐。22、(9)如上述(1)至(8)、(1a)至(1c)、(2a)、(5a)至(5c)、及(7a)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物提供约1ng/ml以下的丁基原啡因或其制药上可接受的盐的最高血药浓度。23、(10)如上述(1)至(9)、(1a)至(1c)、(2a)、(5a)至(5c)、及(7a)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物提供约4pg/ml～约0.6ng/ml的丁基原啡因或其制药上可接受的盐的最高血药浓度。24、(10a)如上述(1)至(10)、(1a)至(1c)、(2a)、(5a)至(5c)、及(7a)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物提供大于3.3pg/ml且约0.6ng/ml以下的丁基原啡因或其制药上可接受的盐的最高血药浓度。25、(10b)如上述(1)至(10)、(1a)至(1c)、(2a)、(5a)至(5c)、(7a)、及(10a)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物提供约0.6ng/ml以下的丁基原啡因或其制药上可接受的盐的最高血药浓度。26、(10c)如上述(1)至(10)、(1a)至(1c)、(2a)、(5a)至(5c)、(7a)、(10a)、及(10b)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物提供约1pg/ml～约1ng/ml的丁基原啡因或其制药上可接受的盐的最高血药浓度。27、(10d)如上述(1)至(10)、(1a)至(1c)、(2a)、(5a)至(5c)、(7a)、及(10a)至(10c)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物(例如连续约30分钟以上)提供约4pg/ml～约1ng/ml(例如约4pg/ml～约0.6ng/ml)的范围内的丁基原啡因的血药浓度。28、(10e)如上述(1)至(10)、(1a)至(1c)、(2a)、(5a)至(5c)、(7a)、及(10a)至(10d)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物提供约4pg/ml～约1ng/ml(例如约3pg/ml～约0.6ng/ml)的范围内的丁基原啡因的血药浓度。29、(11)如上述(1)至(10)、(1a)至(1c)、(2a)、(5a)至(5c)、(7a)、及(10a)至(10e)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物提供约0.2ng/ml以下的丁基原啡因或其制药上可接受的盐的最高血药浓度。30、(12)如上述(1)至(11)、(1a)至(1c)、(2a)、(5a)至(5c)、(7a)、及(10a)至(10e)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物提供约8pg/ml～约0.2ng/ml的丁基原啡因或其制药上可接受的盐的最高血药浓度。31、(12a)如上述(1)至(12)、(1a)至(1c)、(2a)、(5a)至(5c)、(7a)、及(10a)至(10e)中任一项所记载的药物组合物，其中上述最高血药浓度或血药浓度为稳定状态下的最高血药浓度或血药浓度。32、(13)如上述(1)至(12)、(1a)至(1c)、(2a)、(5a)至(5c)、(7a)、(10a)至(10e)、及(12a)中任一项所记载的药物组合物，其为以下a)～c)中的任一种，33、a)含有丁基原啡因或其制药上可接受的盐约0.01mg～约10mg的经皮投予用药物组合物、34、b)释出丁基原啡因或其制药上可接受的盐约0.01μg/h～约10μg/h的经皮投予用药物组合物、及35、c)含有丁基原啡因或其制药上可接受的盐约0.0001mg～0.1mg的经黏膜投予用药物组合物。36、(13a)如上述(1)至(13)、(1a)至(1c)、(2a)、(5a)至(5c)、(7a)、(10a)至(10e)、及(12a)中任一项所记载的药物组合物，其为以下a)～c)中的任一种，37、a)含有丁基原啡因或其制药上可接受的盐约0.01mg～约5mg的经皮投予用药物组合物、38、b)释出丁基原啡因或其制药上可接受的盐约0.1μg/h～约5μg/h的经皮投予用药物组合物、及39、c)含有丁基原啡因或其制药上可接受的盐0.001mg～0.075mg的经黏膜投予用药物组合物。40、(13b)如上述(1)至(13)、(1a)至(1c)、(2a)、(5a)至(5c)、(7a)、(10a)至(10e)、(12a)、及(13a)中任一项所记载的药物组合物，其为如下中的任一种，41、a)含有丁基原啡因或其制药上可接受的盐约0.56mg～约1.7mg的经皮投予用药物组合物、或42、b)释出丁基原啡因或其制药上可接受的盐约0.56μg/h～约1.7μg/h的经皮投予用药物组合物。43、(13c)如上述(1)至(13)、(1a)至(1c)、(2a)、(5a)至(5c)、(7a)、(10a)至(10e)、(12a)、(13a)及(13b)中任一项所记载的药物组合物，其为如下中的任一种，44、a)含有丁基原啡因或其制药上可接受的盐约0.56mg或约1.7mg的经皮投予用药物组合物、或45、b)释出丁基原啡因或其制药上可接受的盐约0.56μg/h或约1.7μg/h的经皮投予用药物组合物。46、(14)如上述(1)至(13)、(1a)至(1c)、(2a)、(5a)至(5c)、(7a)、(10a)至(10e)、(12a)、及(13a)至(13c)中任一项所记载的药物组合物，其用于以12小时以上的投予间隔投予。47、(14a)如上述(1)至(14)、(1a)至(1c)、(2a)、(5a)至(5c)、(7a)、(10a)至(10e)、(12a)、及(13a)至(13c)中任一项所记载的药物组合物，其中投予次数为1天2次以下。48、(15)如上述(1)至(14)、(1a)至(1c)、(2a)、(5a)至(5c)、(7a)、(10a)至(10e)、(12a)、(13a)至(13c)、及(14a)中任一项所记载的药物组合物，其于投予后药效持续12小时以上。49、(16)如上述(1)至(15)、(1a)至(1c)、(2a)、(5a)至(5c)、(7a)、(10a)至(10e)、(12a)、(13a)至(13c)、及(14a)中任一项所记载的药物组合物，其用于在不与其他药剂联用的情况下投予丁基原啡因或其制药上可接受的盐。50、(16a)如上述(1)至(16)、(1a)至(1c)、(2a)、(5a)至(5c)、(7a)、(10a)至(10e)、(12a)、(13a)至(13c)、及(14a)中任一项所记载的药物组合物，其为经皮投予用药物组合物或经黏膜投予用药物组合物。51、(16b)如上述(1)至(16)、(1a)至(1c)、(2a)、(5a)至(5c)、(10a)至(10e)、(12a)、(13a)至(13c)、及(14a)中任一项所记载的药物组合物，其为经皮投予用药物组合物。52、(16c)如上述(1)至(16)、(1a)至(1c)、(2a)、(5a)至(5c)、(7a)、(10a)至(10e)、(12a)、(13a)至(13c)、及(14a)中任一项所记载的药物组合物，其为经黏膜投予用药物组合物。53、(17)如上述(1)至(7)、(1a)至(1c)、(2a)、(5a)至(5c)、及(7a)中任一项所记载的药物组合物，其中丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐为吗啡或其制药上可接受的盐。54、(18)如上述(17)所记载的药物组合物，其中上述药物组合物提供约200ng/ml以下的吗啡或其制药上可接受的盐的最高血药浓度。55、(19)如上述(17)或(18)所记载的药物组合物，其中上述药物组合物提供约1ng/ml～约200ng/ml的吗啡或其制药上可接受的盐的最高血药浓度。56、(19a)如上述(1)至(19)、(1a)至(1c)、(2a)、(5a)至(5c)、(7a)、(10a)至(10e)、(12a)、(13a)至(13c)、(14a)、及(16a)至(16c)中任一项所记载的药物组合物，其使伏隔核及内侧前额叶皮质活化，且不使背内侧导水管周边灰质活化。57、(101)一种自闭症谱系障碍、脆性x染色体综合征、和/或自闭症谱系障碍样症状的治疗和/或预防方法，其包括如下步骤：向需要的患者投予丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐。58、(101a)一种治疗和/或预防社会沟通和/或社会互动中的障碍的方法，其包括如下步骤：投予丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐。59、(101b)一种治疗和/或预防自闭症谱系障碍、脆性x染色体综合征、和/或自闭症谱系障碍样症状的方法，其包括如下步骤：投予丁基原啡因或其衍生物或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其衍生物(作为吗啡的衍生物，例如为可待因)或其制药上可接受的盐。60、(101c)一种治疗和/或预防自闭症谱系障碍、脆性x染色体综合征、和/或自闭症谱系障碍样症状的方法，其包括如下步骤：投予作为μ类鸦片激动剂的丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐。61、(102)如上述(101)及(101a)至(101c)中任一项所记载的方法，其用于治疗和/或预防自闭症谱系障碍。62、(102a)如上述(101)及(101a)至(101c)中任一项所记载的方法，其用于治疗和/或预防自闭症谱系障碍的核心症状。63、(103)如上述(101)、(102)、(101a)至(101c)、及(102a)中任一项所记载的方法，其用于对被诊断为自闭症谱系障碍的患者投予。64、(104)如上述(101)至(103)、(101a)至(101c)、及(102a)中任一项所记载的方法，其包括如下步骤：以疼痛治疗有效量以下的剂量投予丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐。65、(105)如上述(101)至(104)、(101a)至(101c)、及(102a)中任一项所记载的方法，其包括如下步骤：以疼痛治疗有效量的约1/2倍以下的投予量投予丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐。66、(105a)如上述(101)至(105)、(101a)至(101c)、及(102a)中任一项所记载的方法，其包括如下步骤：以疼痛治疗有效量的约1/10倍以下的投予量投予丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐。67、(105b)如上述(101)至(105)、(101a)至(101c)、(102a)、及(105a)中任一项所记载的方法，其实质上不显示镇痛作用。68、(105c)如上述(101)至(105)、(101a)至(101c)、(102a)、(105a)、及(105b)中任一项所记载的方法，其以自闭症谱系障碍治疗有效量投予丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐。69、(106)如上述(101)至(105)、(101a)至(101c)、(102a)、及(105a)至(105c)中任一项所记载的方法，其以疼痛治疗最小有效量以下的投予量投予丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐。70、(107)如上述(101)至(106)、(101a)至(101c)、(102a)、及(105a)至(105c)中任一项所记载的方法，其以疼痛治疗最小有效量的约1/30倍～约3倍的投予量投予丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐。71、(107a)如上述(101)至(107)、(101a)至(101c)、(102a)、及(105a)至(105c)中任一项所记载的方法，其用于以疼痛治疗最小有效量的约1/2倍以下的投予量投予丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐。72、(108)如上述(101)至(107)、(101a)至(101c)、(102a)、(105a)至(105c)、及(107a)中任一项所记载的方法，其中丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐为丁基原啡因或其制药上可接受的盐。73、(109)如上述(101)至(108)、(101a)至(101c)、(102a)、(105a)至(105c)、及(107a)中任一项所记载的方法，其中被投予的患者中的丁基原啡因或其制药上可接受的盐的最高血药浓度为约1ng/ml以下。74、(110)如上述(101)至(109)、(101a)至(101c)、(102a)、(105a)至(105c)、及(107a)中任一项所记载的方法，其中被投予的患者中的丁基原啡因或其制药上可接受的盐的最高血药浓度为约4pg/ml～约0.6ng/ml。75、(110a)如上述(101)至(110)、(101a)至(101c)、(102a)、(105a)至(105c)、及(107a)中任一项所记载的方法，其中被投予的患者中的丁基原啡因或其制药上可接受的盐的最高血药浓度为大于3.3pg/ml且约0.6ng/ml以下。76、(110b)如上述(101)至(110)、(101a)至(101c)、(102a)、(105a)至(105c)、(107a)、及(110a)中任一项所记载的方法，其中被投予的患者中的丁基原啡因或其制药上可接受的盐的最高血药浓度为约0.6ng/ml以下。77、(110c)如上述(101)至(110)、(101a)至(101c)、(102a)、(105a)至(105c)、(107a)(110a)、及(110b)中任一项所记载的方法，其中被投予的患者中的丁基原啡因或其制药上可接受的盐的最高血药浓度为约1pg/ml～约1ng/ml。78、(110d)如上述(101)至(110)、(101a)至(101c)、(102a)、(105a)至(105c)、(107a)及(110a)至(110c)中任一项所记载的方法，其中被投予的患者中的丁基原啡因或其制药上可接受的盐的最高血药浓度(例如连续约30分钟以上)为约4pg/ml～约1ng/ml(例如约4pg/ml～约0.6ng/ml)的范围内。79、(110e)如上述(101)至(110)、(101a)至(101c)、(102a)、(105a)至(105c)、(107a)及(110a)至(110d)中任一项所记载的方法，其中被投予的患者中的丁基原啡因或其制药上可接受的盐的最高血药浓度为约4pg/ml～约1ng/ml(例如约3pg/ml～约0.6ng/ml)的范围内。80、(111)如上述(101)至(110)、(101a)至(101c)、(102a)、(105a)至(105c)、(107a)、及(110a)至(110e)中任一项所记载的方法，其中被投予的患者中的丁基原啡因或其制药上可接受的盐的最高血药浓度为约0.2ng/ml以下。81、(112)如上述(101)至(111)、(101a)至(101c)、(102a)、(105a)至(105c)、(107a)、及(110a)至(110e)中任一项所记载的方法，其中被投予的患者中的丁基原啡因或其制药上可接受的盐的最高血药浓度为约8pg/ml～约0.2ng/ml。82、(112a)如上述(101)至(112)、(101a)至(101c)、(102a)、(105a)至(105c)、(107a)、及(110a)至(110e)中任一项所记载的方法，其中上述最高血药浓度或血药浓度为稳定状态下的最高血药浓度或血药浓度。83、(113)如上述(101)至(112)、(101a)至(101c)、(102a)、(105a)至(105c)、(107a)、(110a)至(110e)、及(112a)中任一项所记载的方法，其包括以下a)～c)中的任一种，84、a)经皮投予丁基原啡因或其制药上可接受的盐约0.01mg～约10mg、85、b)以约0.01μg/h～约10μg/h经皮投予丁基原啡因或其制药上可接受的盐、及86、c)经黏膜投予丁基原啡因或其制药上可接受的盐约0.0001mg～0.1mg。87、(113a)如上述(101)至(113)、(101a)至(101c)、(102a)、(105a)至(105c)、(107a)、(110a)至(110e)、及(112a)中任一项所记载的方法，其为以下a)～c)中的任一种，88、a)经皮投予丁基原啡因或其制药上可接受的盐约0.01mg～约5mg、89、b)以约0.1μg/h～约5μg/h经皮投予丁基原啡因或其制药上可接受的盐、及90、c)经黏膜投予丁基原啡因或其制药上可接受的盐0.001mg～0.075mg。91、(113b)如上述(101)至(113)、(101a)至(101c)、(102a)、(105a)至(105c)、(107a)、(110a)至(110e)、(112a)、及(113a)中任一项所记载的方法，其为如下中的任一种，92、a)经皮投予丁基原啡因或其制药上可接受的盐约0.56mg～约1.7mg、或93、b)以约0.56μg/h～约1.7μg/h经皮投予丁基原啡因或其制药上可接受的盐。94、(113c)如上述(101)至(113)、(101a)至(101c)、(102a)、(105a)至(105c)、(107a)、(110a)至(110e)、(112a)、(113a)及(113b)中任一项所记载的方法，其为如下中的任一种，95、a)经皮投予丁基原啡因或其制药上可接受的盐约0.56mg或约1.7mg、或96、b)以约0.56μg/h或约1.7μg/h经皮投予丁基原啡因或其制药上可接受的盐。97、(114)如上述(101)至(113)、(101a)至(101c)、(102a)、(105a)至(105c)、(107a)、(110a)至(110e)、(112a)、及(113a)至(113c)中任一项所记载的方法，其中以12小时以上的投予间隔投予丁基原啡因或其制药上可接受的盐。98、(114a)如上述(101)至(114)、(101a)至(101c)、(102a)、(105a)至(105c)、(107a)、(110a)至(110e)、(112a)、及(113a)至(113c)中任一项所记载的方法，其中投予次数为1天2次以下。99、(115)如上述(101)至(114)、(101a)至(101c)、(102a)、(105a)至(105c)、(107a)、(110a)至(110e)、(112a)、(113a)至(113c)、及(114a)中任一项所记载的方法，其中于投予后药效持续12小时以上。100、(116)如上述(101)至(115)、(101a)至(101c)、(102a)、(105a)至(105c)、(107a)、(110a)至(110e)、(112a)、(113a)至(113c)、及(114a)中任一项所记载的方法，其中在不与其他药剂联用的情况下投予丁基原啡因或其制药上可接受的盐。101、(116a)如上述(101)至(116)、(101a)至(101c)、(102a)、(105a)至(105c)、(107a)、(110a)至(110e)、(112a)、(113a)至(113c)、及(114a)中任一项所记载的方法，其中经皮投予或经黏膜投予丁基原啡因或其制药上可接受的盐。102、(116b)如上述(101)至(116)、(101a)至(101c)、(102a)、(105a)至(105c)、(107a)、(110a)至(110e)、(112a)、(113a)至(113c)、及(114a)中任一项所记载的方法，其中经皮投予丁基原啡因或其制药上可接受的盐。103、(116c)如上述(101)至(116)、(101a)至(101c)、(102a)、(105a)至(105c)、(107a)、(110a)至(110e)、(112a)、(113a)至(113c)、及(114a)中任一项所记载的方法，其中经黏膜投予丁基原啡因或其制药上可接受的盐。104、(117)如上述(101)至(107)、(101a)至(101c)、(102a)、(105a)至(105c)、及(107a)中任一项所记载的方法，其中丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐为吗啡或其制药上可接受的盐。105、(118)如上述(117)所记载的方法，其中吗啡或其制药上可接受的盐的最高血药浓度为约200ng/ml以下。106、(119)如上述(117)或(118)所记载的方法，其中吗啡或其制药上可接受的盐的最高血药浓度为约1ng/ml～约200ng/ml。107、(119a)如上述(101)至(119)、(101a)至(101c)、(102a)、(105a)至(105c)、(107a)、(110a)至(110e)、(112a)、(113a)至(113c)、(114a)、及(116a)至(116c)中任一项所记载的方法，其中使伏隔核及内侧前额叶皮质活化，且不使背内侧导水管周边灰质活化。108、(201)一种丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐，其用于治疗和/或预防自闭症谱系障碍、脆性x染色体综合征、和/或自闭症谱系障碍样症状。109、(201a)一种丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐，其用于治疗和/或预防社会沟通和/或社会互动中的障碍。110、(201b)一种丁基原啡因或其衍生物或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其衍生物(作为吗啡的衍生物，例如为可待因)或其制药上可接受的盐，其用于治疗和/或预防自闭症谱系障碍、脆性x染色体综合征、和/或自闭症谱系障碍样症状。111、(201c)一种丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐，其为用于治疗和/或预防自闭症谱系障碍、脆性x染色体综合征、和/或自闭症谱系障碍样症状的μ类鸦片激动剂。112、(202)如上述(201)及(201a)至(201c)中任一项所记载的丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐，其用于治疗和/或预防自闭症谱系障碍。113、(202a)如上述(201)及(201a)至(201c)中任一项所记载的丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐，其用于治疗和/或预防自闭症谱系障碍的核心症状。114、(203)如上述(201)、(202)、(201a)至(201c)、及(202a)中任一项所记载的丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐，其用于投予至被诊断为自闭症谱系障碍的患者。115、如上述(201)至(203)、(201a)至(201c)、及(202a)中任一项所记载的丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐，其包含一个或复数个如上述(1)至(19)、(1a)至(1c)、(2a)、(5a)至(5c)、(7a)、(10a)至(10e)、(12a)、(13a)至(13c)、(14a)、(16a)至(16c)、(101)至(119)、(101a)至(101c)、(102a)、(105a)至(105c)、(107a)、(110a)至(110e)、(112a)、(113a)至(113c)、(114a)、及(116a)至(116c)(以下，设为上述项目群)中的任一项或复数项中所记载的特征。116、(301)一种丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐的用途，其用于制造用于治疗和/或预防自闭症谱系障碍、脆性x染色体综合征、和/或自闭症谱系障碍样症状的药物组合物。117、(301a)一种丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐的用途，其用于制造用于治疗和/或预防社会沟通和/或社会互动中的障碍的药物组合物。118、(301b)一种丁基原啡因或其衍生物或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其衍生物(作为吗啡的衍生物，例如为可待因)或其制药上可接受的盐的用途，其用于制造用于治疗和/或预防自闭症谱系障碍、脆性x染色体综合征、和/或自闭症谱系障碍样症状的药物组合物。119、(301c)一种作为μ类鸦片激动剂的丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐的用途，其用于制造用于治疗和/或预防自闭症谱系障碍、脆性x染色体综合征、和/或自闭症谱系障碍样症状的药物组合物。120、(302)如上述(301)及(301a)至(301c)中任一项所记载的用途，其用于制造用于治疗和/或预防自闭症谱系障碍的药物组合物。121、(302a)如上述(301)及(301a)至(301c)中任一项所记载的用途，其用于制造用于治疗和/或预防自闭症谱系障碍的核心症状的药物组合物。122、(303)如上述(301)、(302)、(301a)至(301c)、及(302a)中任一项所记载的用途，其用于制造用于对被诊断为自闭症谱系障碍的患者投予的药物组合物。123、(304)如上述(301)至(303)、(301a)至(301c)、及(302a)中任一项所记载的用途，其用于制造丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐的含量为疼痛治疗有效量以下的药物组合物。124、(305)如上述(301)至(304)、(301a)至(301c)、及(302a)中任一项所记载的用途，其用于制造丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐的含量为疼痛治疗有效量的约1/2倍以下的药物组合物。125、(305a)如上述(301)至(305)、(301a)至(301c)、及(302a)中任一项所记载的用途，其用于制造丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐的含量为疼痛治疗有效量的约1/10倍以下的药物组合物。126、(305b)如上述(301)至(305)、(301a)至(301c)、(302a)、及(305a)中任一项所记载的用途，其中该药物组合物实质上不显示镇痛作用。127、(305c)如上述(301)至(305)、(301a)至(301c)、(302a)、(305a)、及(305b)中任一项所记载的用途，其用于制造丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐的含量为自闭症谱系障碍治疗有效量的药物组合物。128、(306)如上述(301)至(305)、(301a)至(301c)、(302a)、及(305a)至(305c)中任一项所记载的用途，其用于制造丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐的含量为疼痛治疗最小有效量以下的药物组合物。129、(307)如上述(301)至(306)、(301a)至(301c)、(302a)、及(305a)至(305c)中任一项所记载的用途，其用于制造丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐的含量为疼痛治疗最小有效量的约1/30倍～约3倍的药物组合物。130、(307a)如上述(301)至(307)、(301a)至(301c)、(302a)、及(305a)至(305c)中任一项所记载的用途，其用于制造丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐的含量为疼痛治疗最小有效量的约1/2倍以下的药物组合物。131、(308)如上述(301)至(307)、(301a)至(301c)、(302a)、(305a)至(305c)、及(307a)中任一项所记载的用途，其中丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐为丁基原啡因或其制药上可接受的盐。132、(309)如上述(301)至(308)、(301a)至(301c)、(302a)、(305a)至(305c)、及(307a)中任一项所记载的用途，其中上述药物组合物为提供约1ng/ml以下的丁基原啡因或其制药上可接受的盐的最高血药浓度者。133、(310)如上述(301)至(309)、(301a)至(301c)、(302a)、(305a)至(305c)、及(307a)中任一项所记载的用途，其中上述药物组合物为提供约4pg/ml～约0.6ng/ml的丁基原啡因或其制药上可接受的盐的最高血药浓度者。134、(310a)如上述(301)至(310)、(301a)至(301c)、(302a)、(305a)至(305c)、及(307a)中任一项所记载的用途，其中上述药物组合物为提供大于3.3pg/ml且约0.6ng/ml以下的丁基原啡因或其制药上可接受的盐的最高血药浓度者。135、(310b)如上述(301)至(310)、(301a)至(301c)、(302a)、(305a)至(305c)、(307a)、及(310a)中任一项所记载的用途，其中上述药物组合物为提供约0.6ng/ml以下的丁基原啡因或其制药上可接受的盐的最高血药浓度者。136、(310c)如上述(301)至(310)、(301a)至(301c)、(302a)、(305a)至(305c)、(307a)、(310a)、及(310b)中任一项所记载的用途，其中上述药物组合物为提供约1pg/ml～约1ng/ml的丁基原啡因或其制药上可接受的盐的最高血药浓度者。137、(310d)如上述(301)至(310)、(301a)至(301c)、(302a)、(305a)至(305c)、及(310a)至(310c)中任一项所记载的用途，其中上述药物组合物为(例如连续约30分钟以上)提供约4pg/ml～约1ng/ml(例如约4pg/ml～约0.6ng/ml)的范围内的丁基原啡因的血药浓度者。138、(310e)如上述(301)至(310)、(301a)至(301c)、(302a)、(305a)至(305c)、(307a)、及(310a)至(310d)中任一项所记载的用途，其中上述药物组合物为提供约4pg/ml～约1ng/ml(例如约3pg/ml～约0.6ng/ml)的范围内的丁基原啡因的血药浓度者。139、(311)如上述(301)至(310)、(301a)至(301c)、(302a)、(305a)至(305c)、(307a)、及(310a)至(310e)中任一项所记载的用途，其中上述药物组合物为提供约0.2ng/ml以下的丁基原啡因或其制药上可接受的盐的最高血药浓度者。140、(312)如上述(301)至(311)、(301a)至(301c)、(302a)、(305a)至(305c)、(307a)、及(310a)至(310e)中任一项所记载的用途，其中上述药物组合物为提供约8pg/ml～约0.2ng/ml的丁基原啡因或其制药上可接受的盐的最高血药浓度者。141、(312a)如上述(301)至(312)、(301a)至(301c)、(302a)、(305a)至(305c)、(307a)、及(310a)至(310e)中任一项所记载的用途，其中上述最高血药浓度或血药浓度为稳定状态下的最高血药浓度或血药浓度。142、(313)如上述(301)至(312)、(301a)至(301c)、(302a)、(305a)至(305c)、(307a)、(310a)至(310e)、及(312a)中任一项所记载的用途，其中上述药物组合物为以下a)～c)中的任一种，143、a)含有丁基原啡因或其制药上可接受的盐约0.01mg～约10mg的经皮投予用药物组合物、144、b)释出丁基原啡因或其制药上可接受的盐约0.01μg/h～约10μg/h的经皮投予用药物组合物、及145、c)含有丁基原啡因或其制药上可接受的盐约0.0001mg～0.1mg的经黏膜投予用药物组合物。146、(313a)如上述(301)至(313)、(301a)至(301c)、(302a)、(305a)至(305c)、(307a)、(310a)至(310e)、及(312a)中任一项所记载的用途，其中上述药物组合物为以下a)～c)中的任一种，147、a)含有丁基原啡因或其制药上可接受的盐约0.01mg～约5mg的经皮投予用药物组合物、148、b)释出丁基原啡因或其制药上可接受的盐约0.1μg/h～约5μg/h的经皮投予用药物组合物、及149、c)含有丁基原啡因或其制药上可接受的盐0.001mg～0.075mg的经黏膜投予用药物组合物。150、(313b)如上述(301)至(313)、(301a)至(301c)、(302a)、(305a)至(305c)、(307a)、(310a)至(310e)、(312a)、及(313a)中任一项所记载的用途，其中上述药物组合物为如下中的任一种，151、a)含有丁基原啡因或其制药上可接受的盐约0.56mg～约1.7mg的经皮投予用药物组合物、或152、b)释出丁基原啡因或其制药上可接受的盐约0.56μg/h～约1.7μg/h的经皮投予用药物组合物。153、(313c)如上述(301)至(313)、(301a)至(301c)、(302a)、(305a)至(305c)、(307a)、(310a)至(310e)、(312a)、(313a)及(313b)中任一项所记载的用途，其中上述药物组合物为如下中的任一种，154、a)含有丁基原啡因或其制药上可接受的盐约0.56mg或约1.7mg的经皮投予用药物组合物、或155、b)释出丁基原啡因或其制药上可接受的盐约0.56μg/h或约1.7μg/h的经皮投予用药物组合物。156、(314)如上述(301)至(313)、(301a)至(301c)、(302a)、(305a)至(305c)、(307a)、(310a)至(310e)、(312a)、及(313a)至(313c)中任一项所记载的用途，其中上述药物组合物为用于以12小时以上的投予间隔投予者。157、(314a)如上述(301)至(314)、(301a)至(301c)、(302a)、(305a)至(305c)、(307a)、(310a)至(310e)、(312a)、及(313a)至(313c)中任一项所记载的用途，其中上述药物组合物为用于以1天2次以下投予者。158、(315)如上述(301)至(314)、(301a)至(301c)、(302a)、(305a)至(305c)、(307a)、(310a)至(310e)、(312a)、(313a)至(313c)、及(314a)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物为于投予后药效持续12小时以上者。159、(316)如上述(301)至(315)、(301a)至(301c)、(302a)、(305a)至(305c)、(307a)、(310a)至(310e)、(312a)、(313a)至(313c)、及(314a)中任一项所记载的用途，其中上述药物组合物为仅含有丁基原啡因或其制药上可接受的盐作是有效成分者。160、(316a)如上述(301)至(316)、(301a)至(301c)、(302a)、(305a)至(305c)、(307a)、(310a)至(310e)、(312a)、(313a)至(313c)、及(314a)中任一项所记载的用途，其中上述药物组合物为经皮投予用药物组合物或经黏膜投予用药物组合物。161、(316b)如上述(301)至(316)、(301a)至(301c)、(302a)、(305a)至(305c)、(307a)、(310a)至(310e)、(312a)、(313a)至(313c)、及(314a)中任一项所记载的用途，其中上述药物组合物为经皮投予用药物组合物。162、(316c)如上述(301)至(316)、(301a)至(301c)、(302a)、(305a)至(305c)、(307a)、(310a)至(310e)、(312a)、(313a)至(313c)、及(314a)中任一项所记载的用途，其中上述药物组合物为经黏膜投予用药物组合物。163、(317)如上述(301)至(307)、(301a)至(301c)、(302a)、(305a)至(305c)、及(307a)中任一项所记载的用途，其中丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐为吗啡或其制药上可接受的盐。164、(318)如上述(317)所记载的用途，其中上述药物组合物为提供约200ng/ml以下的吗啡或其制药上可接受的盐的最高血药浓度者。165、(319)如上述(317)或(318)所记载的用途，其中上述药物组合物为提供约1ng/ml～约200ng/ml的吗啡或其制药上可接受的盐的最高血药浓度者。166、(319a)如上述(301)至(319)、(301a)至(301c)、(302a)、(305a)至(305c)、(307a)、(310a)至(310e)、(312a)、(313a)至(313c)、(314a)、及(316a)至(316c)中任一项所记载的用途，其中上述药物组合物为用于使伏隔核及内侧前额叶皮质活化，且不使背内侧导水管周边灰质活化者。167、一种丁基原啡因或其制药上可接受的盐和/或吗啡或其制药上可接受的盐的用途，其包含一个或复数个上述项目群中的任一项或复数项中所记载的特征。168、发明的效果169、本发明的药物组合物及方法对用于治疗和/或预防各种精神疾病、尤其是自闭症谱系障碍、脆性x染色体综合征、自闭症谱系障碍样症状、和/或社会沟通和/或社会互动中的障碍有用。