小檗胺在制备抗抑郁药物中的应用

本发明涉及医药领域，尤其涉及小檗胺在制备抗抑郁药物中的应用。背景技术：1、抑郁症是一种常见的精神障碍性疾病，是全球范围内的一大公共卫生问题，以持续的悲伤情绪、兴趣丧失、食欲不振、睡眠障碍等症状为特征，严重者会出现悲观厌世的情绪和自杀行为，影响着数百万人的生活质量。根据saveanu rv于《etiology ofdepression：genetic and environmental factors》一文中发表的结果可知，抑郁症患者的自杀率高达14%。2、尽管目前已有多种抗抑郁药物可用，如选择性5-ht再摄取抑制剂（ssris）、三环类抗抑郁药等，例如：公开号为cn115671106a的中国专利申请公开的一种吗啡的新应用。该发明经动物试验结果证明，吗啡可以明显升高大鼠抑郁症模型竖立次数、糖水消耗量、体重及水平穿越格数，提高大鼠血液5-ht水平，能够快速达到抗抑郁的效果。目前已上市化学药治疗抑郁症主要选用艾司西酞普兰、氟西汀、米氮平、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、度洛西汀、米那普伦、阿米替林等，但上述药物存在禁忌证多、副作用明显、停药后易复发、有效率较低、患者依从性较差等问题。3、这些药物的疗效各异，且存在延迟起效，常伴随有不良反应，如体重增加、性功能障碍或治疗抵抗等问题。因此，寻找新的抗抑郁治疗策略是精神医学领域的重要研究方向。4、目前，中草药及其植物提取产物也成为研发抗抑郁药物的主要研究方向之一。例如已上市了圣约翰草提取物、巴戟天寡糖、琥珀提取物等。上述天然产物通过不同作用机制对不同类型的抑郁患者产生功效。5、《nutraceuticals》发表文章“behavioral and biochemical evaluation ofanti-depressive and oxidative stress-ameliorating effects of amber extract inadult male icr mice”（https://doi.org/10.3390/nutraceuticals3020017）中提出：琥珀是一种来自松树的含萜类树脂。研究证实琥珀具有抗应激、抗阿尔茨海默或神经保护、抗炎、降脂等生物活性。琥珀提取物可以通过调节hpa轴系统和降低关键应激激素（如acth和皮质酮）的水平来预防或控制应激诱导的抑郁症。此外，琥珀提取物改善导致抗抑郁神经递质（多巴胺和血清素）水平的提高。6、由于抑郁症属于精神类疾病，因此，其服药周期及复发风险都使得患者摄入的药物量较普通疾病摄入的药物量更大。因此，针对性强、不良反应少、对肝肾伤害相对较小的天然产物药物成为抗抑郁研究领域的主要方向之一。7、公开号为cn110464744a的专利申请公开了一种新疆黑果小檗提取物及其制备方法和应用，所述新疆黑果小檗提取物包括以下含量的活性成分：木兰花碱2.70~4.56 mg/g、小檗胺5.87~15.93 mg/g、阿魏酸4.42~6.01 mg/g、非洲防己碱0.24~0.56 mg/g、药根碱2.17~3.80 mg/g、巴马汀2.89~4.66 mg/g和小檗碱4.13~6.99 mg/g。抑菌实验证明，黑果小檗根提取物可抑制金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌的生长，具有良好的抑菌活性；同时黑果小檗根提取物能够改变金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌细胞膜的通透性，并破坏细胞的完整性，显著增加胞外atp浓度。该申请实施例中还记载了黑果小檗根对肠易激综合征（ibs）的干预作用的疗效学评估及其基于脑肠运动的机制研究实验，以兴奋性神经元chat、细胞因子白介素il-6、肿瘤坏死因子tnf-α、胃肠激素5-ht、神经肽cgrp以及c-fos基因表达核蛋白为研究指标，结果表明，黑果小檗根提取物可缓解ibs模型大鼠腹痛、腹泻表现；脑肠运动作用机制表明：黑果小檗根可下调脑及结肠组织中脑肠肽chat、c-fos、cgrp、5-ht3r、5-ht4r的表达作用于脑，然而该文献在没有数据的情况下推测黑果小檗根可通过作用于脑肠肽进而影响中枢神经系统从而达到治疗ibs。8、众所周知，ibs患者可能会出现类似抑郁病症的临床表现，这类表现往往受疾病影响而起伏，其并不同于抑郁症，尤其是原发抑郁症。因此，上述专利申请公开并未涉及与抑郁症相关的任何技术细节。上述专利公开的组合物包含多种可能对抑郁有效的成分，由于混合物中物质种类、物质成分不同，作用于因肠易激综合征引起的抑郁样时作用机制不清楚。9、此外，一方面由于本领域技术人员的理解存在差异；另一方面由于申请人做出本发明时研究了大量文献和专利，但篇幅所限并未详细罗列所有的细节与内容，然而这绝非本发明不具备这些现有技术的特征，相反本发明已经具备现有技术的所有特征，而且申请人保留在背景技术中增加相关现有技术之权利。技术实现思路1、本发明的目的是研究抑郁症的一种新的治疗方案，尤其是利用天然产物小檗胺。2、小檗胺（berbamine）是从多种小檗属植物中提取的一种双苄基异喹啉类生物碱。小檗胺在临床已用于各种原因引起的白细胞减少症，亦可用于预防癌症放疗，化疗后白细胞减少。近年来，科学研究开始揭示小檗胺在神经科学领域的潜在应用，包括抗神经病理性疼痛，阿尔兹海默症。初步研究表明，小檗胺可能通过多种机制对中枢神经系统产生积极影响，如改善神经炎症状态、促进神经细胞的生长和修复等。然而，目前关于小檗胺作为单一有效成分在抗抑郁领域的研究还未见报道。小檗胺的天然来源和相对较低的毒性使其成为开发新型抗抑郁药物的有力候选。3、本技术一方面涉及小檗胺或其药学上可接受的盐、水合物或前体制备用于抑郁症的制剂中的应用。尤其涉及小檗胺或其药学上可接受的盐、水合物或前体制备用于病理性抑郁症的制剂中的应用。优选地，根据实施例中小鼠悬尾实验结果可知，本技术尤其涉及小檗胺或其药学上可接受的盐、水合物或前体制备用于急性抑郁症的制剂中的应用。4、本技术开拓了小檗胺的新用途，其可用于治疗、缓解抑郁情绪障碍或抑郁症。发明人通过经典抑郁动物模型中动物悬尾及强迫游泳实验不动时间来判断小檗胺抗抑郁的效果，结果显示，在2.5~10 mg/kg的经胃灌药的治疗过程中，抑郁模型小鼠的不动时间相较未经胃灌药的治疗组的不动时间缩短，尤其是在5 mg/kg小檗胺组的小鼠中效果最佳。上述结果证明了小檗胺具有治疗、缓解抑郁情绪障碍或抑郁症的功能。本技术也提供了可以实现的制剂形式。本技术所述的小檗胺可用作活性成分，应用于抗抑郁药物组合物中，为抑郁情绪障碍的治疗提供更多的选择。5、根据一种优选实施方式，抑郁症包含有重性抑郁、双相抑郁、精神病性抑郁、反应性抑郁、更年期抑郁、继发性抑郁、产后抑郁、季节性抑郁。6、根据一种优选实施方式，小檗胺药学上可接受的盐包含盐酸小檗胺。7、根据一种优选实施方式，用于治疗抑郁情绪的小檗胺的化学结构式如下所示：8、（ⅰ）。9、中国精神障碍分类与诊断标准（ccmd-3）有关抑郁障碍的诊断标准如下：10、【症状标准】以心境低落为主，并至少有下列4项：11、（1）兴趣丧失、无愉快感；12、（2）精力减退或疲乏感；13、（3）精神运动性迟滞或激越；14、（4）自我评价过低、自责，或有内疚感；15、（5）联想困难或自觉思考能力下降；16、（6）反复出现想死的念头或有自杀、自伤行为；17、（7）睡眠障碍，如失眠、早醒，或睡眠过多；18、（8）食欲降低或体重明显减轻；19、（9）性欲减退。20、根据相关小鼠实验验证，小檗胺或其药学上可接受的盐具有改善因抑郁症引起的精神运动性迟滞或激越、精力减退或疲乏感的功能。21、本技术另一方面涉及一种药物组合物。药物组合物包含以下组合中的一种：a.小檗胺；b.小檗胺和其药学上可接受的盐一种；c.小檗胺和多种治疗抑郁或伴发抑郁疾病的药物。优选地，抗抑郁药物包含中药。22、根据一种优选实施方式，药物组合物优选口服给药。23、根据一种优选实施方式，药物组合物剂型包含片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、缓释口服制剂、粉剂、注射液、气雾剂以及其他剂型，即药物组合物以片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、缓释口服制剂、粉剂、注射液、气雾剂以及其他剂型的形式存在。24、根据一种优选实施方式，用于动物使用的盐酸小檗胺的剂量为1~10 mg/kg/日。优选地，盐酸小檗胺的剂量为1~2.5 mg/kg/日。优选地，盐酸小檗胺的剂量为2.5~5 mg/kg/日。优选地，盐酸小檗胺的剂量为5~10 mg/kg/日。优选地，盐酸小檗胺的剂量为2.5 mg/kg/日。更为优选地，盐酸小檗胺的剂量为5 mg/kg/日。优选地，盐酸小檗胺的剂量为10 mg/kg/日。本技术中，盐酸小檗胺的剂量的单位mg/kg/日是指每天小鼠每千克体重盐酸小檗胺（mg）的剂量。25、根据现有已知的小檗胺毒理数据：盐酸小檗胺片小鼠口服给药的半数致死量（ld50）为1500 mg/kg。狗亚急性毒性实验中口服盐酸小檗胺30~120 mg/kg/日，共实验用药30天，开始时口服30 mg/kg/日，15天后改120 mg/kg/日。仅在大剂量时（60 mg/kg/日）出现食欲减退，但不影响继续给药，停药后可行恢复。血常规、bsp排泄和血清尿素氮未见异常。在大鼠的实验中，每周给药3次，每次250 mg/kg，持续灌药5个月，动物体重与对组相同，病理检查肝、肾、脾等未见异常改变，证明小檗胺的长期毒性很低。根据药品说明书剂量，人每日最大服用小檗胺的剂量不超过300 mg。根据实施例中的相关数据可知，伴随小檗胺的用药剂量的增大，其对小鼠抑郁效果的干预效果越好。基于此，用于人体使用的制剂中小檗胺的每日剂量不超过300 mg即可。26、根据一种优选实施方式，药物组合物包括药学上可接受的载体、稀释剂、防腐剂、增溶剂、稳定剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、增香剂、盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等。粘合剂和润滑剂可以是水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等。崩解剂可以是干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。27、根据一种优选实施方式，与小檗胺联合用药的且具有增效功能的抗抑郁药物包含升高血清5-羟色胺或去甲肾上腺素的抗抑郁药物等。优选地，与小檗胺联合用药的且具有增效功能的抗抑郁药物包含西酞普兰、氟西汀、米氮平、帕罗西汀、舍曲林、艾司西酞普兰、度洛西汀、米那普伦、阿米替林中的一种或多种。28、根据一种优选实施方式，与小檗胺联合用药的药物包含具有镇痛、抗阿尔茨海默病、抗帕金森病、抗焦虑或助眠功能的药物。优选地，镇痛药物包含非甾体抗炎药、普瑞巴林、加巴喷丁、度洛西汀中的一种或多种。优选地，抗阿尔茨海默病药物包含美金刚、多奈哌齐、仑卡奈单抗、甘露特钠中的一种或多种。优选地，抗帕金森病药物包含司来吉兰、雷沙吉兰、美多巴、多巴丝肼、苯海索、普拉克索、罗匹尼罗中的一种或多种。优选地，抗焦虑或助眠的药物包含阿普唑仑、艾司唑仑、地西泮、劳拉西泮、氯硝西泮、丁螺环酮、阿立哌唑、喹硫平、奥氮平、依匹哌唑中的一种或多种。29、具体地，在临床应用方面，联合用药在针对具有伴发各种症状的抑郁病患者中已经是一种比较普及的治疗方案，根据小檗胺已公开的药理毒性研究，对于以抑郁症为主导而产生的焦虑、失眠的症状可以通过现有技术中已知的治疗手段来联合小檗胺进行同步治疗，在为患者提供抑郁症治疗的同时还能够减轻伴生症状对患者生活质量的影响。尤其地，小檗胺属于天然产物，其对人体的毒副作用较低，对肝肾功能影响低，在联合用药时具有与化合药共用的天然优势。30、具体地，在临床应用方面，联合用药在具有伴发抑郁症状的各种神经精神系统疾病患者中已经是一种比较普及的治疗方案，根据小檗胺已公开的药理毒性研究，对于以阿尔茨海默病、抗帕金森病和疼痛为主导而产生的抑郁症状可以通过现有技术中已知的治疗手段来联合小檗胺进行同步治疗，在为患者提供抗阿尔茨海默病、抗帕金森病和疼痛治疗的同时还能够减轻伴生的抑郁症状对患者生活质量的影响。尤其地，小檗胺属于天然产物，其对人体的毒副作用较低，对肝肾功能影响低，在联合用药时具有与化合药共用的天然优势。31、根据一种优选实施方式，治疗抑郁或伴发抑郁疾病的药物包含具有抗抑郁作用的中药或中成药。优选地，治疗抑郁或伴发抑郁疾病的药物包含圣约翰草提取物、巴戟天寡糖、琥珀提取物的一种或多种。32、具体地，圣约翰草提取物通过抑制突触前膜去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺的重吸收发挥抗抑郁作用；巴戟天寡糖通过提高前额皮层5-ht、da水平发挥抗抑郁作用；琥珀提取物通过减少hpa轴亢进调节应激激素的释放发挥抗抑郁作用。它们在与小檗胺组合使用时，可发挥协同增效的抗抑郁作用。33、本技术另一方面涉及一种联合用药方案，其至少包含一种中成药和一种化学药品。联合用药方案具有提高抑郁情绪治疗的效果。联合用药方案还能够降低长期服药对人体副作用的影响。34、根据一种优选实施方式，抗抑郁化合物包含升高血清5-羟色胺或去甲肾上腺素等药物。抑郁症患者在产生抑郁情绪时还可能伴有焦虑、自罪自责等心理症状群及睡眠、食欲紊乱等躯体症状群，而仅仅针对抑郁情绪的药物并不能够解决这类症状。临床上会针对不同的症状而进行个体化的联合用药方案。35、基于此，本技术提供一种联合用药方案，其至少包含用于缓解或治疗抑郁情绪的小檗胺和一种用于抑郁症患者伴生症状的药物。36、用于抑郁症患者伴生症状的药物包含非典型抗精神病药、抗焦虑药或短期内快速缓解抑郁症患者显著的焦虑症状及伴随的睡眠障碍的药物。非典型抗精神病药包含阿立哌唑、喹硫平缓释片、奥氮平或依匹哌唑等。抗焦虑药包含丁螺环酮，坦度螺酮。丁螺环酮能够改善焦虑症患者认知功能。短期内快速缓解抑郁症患者显著的焦虑症状及伴随的睡眠障碍的药物可以是苯二氮卓类药物。37、根据一种优选实施方式，药物组合物具有抗抑郁症睡眠障碍的功能。38、考虑到抑郁症目前的发病机制较为复杂，临床上对于抑郁症的治疗方法（尤其是针对已经出现影响生活质量的异常行为的抑郁患者）往往是采用多药物联合治疗的方式，例如抗抑郁的化学药品和中药；抗抑郁药物和情绪稳定剂；抗抑郁药物和抗精神病药物；抗抑郁药物和抗焦虑药物等。39、已知在现有的市场中，属于叔胺碱的小檗胺具有肠道吸收好、安全性高、毒副作用低的优点。小檗胺已形成良好的稳定剂型。因此，本技术在结合小檗胺的药理作用的情况下，设置基于小檗胺的抗抑郁药物的联合施用，尤其是针对具有因焦虑情绪引起睡眠障碍的患者。