阿普斯特吸入粉雾剂及其制备方法和应用与流程

本发明涉及一种阿普斯特吸入粉雾剂及其制备方法和应用。背景技术：1、肺纤维化是多种间质性肺疾病的最后阶段，其特征是肺实质被破坏并且细胞外基质沉积在肺间质及肺泡腔内。这种疾病曾被认为是一种慢性炎症过程，但目前的证据表明，纤维化反应是由异常活化的肺泡上皮细胞(aecs)驱动的。这些细胞产生介质，其通过常驻间充质细胞的增殖，循环纤维细胞的吸引和上皮细胞向间充质细胞转变的刺激有道成纤维细胞和肌成纤维细胞灶的形成。成纤维细胞和肌成纤维细胞灶分泌过量的细胞外基质，主要是胶原蛋白，导致肺结构的瘢痕形成和破坏。特发性肺纤维化(idiopathic pulmonaryfibrosis，ipf)是最常见的弥漫性肺纤维化疾病，至今病因不明、发病机制不清、缺乏有效的治疗手段，中位生存期仅3-5年。2、目前针对该疾病的上市药物只有两个，分别是罗氏的吡非尼酮和勃林格殷格翰的尼达尼布，但都不能有效提高提高患者生存期，治疗费用高，且临床需求远未得到满足。因此阐明肺纤维化的发生发展机制，探索新的潜在的药物靶点，开发出针对肺纤维化的疗效确认、相对安全、价格合理的药物具有重要的市场价值和医学价值。3、阿普斯特(apremilast，中文名称又阿普米司特，cas号：608141-41-9，分子式：c22h24n2o7s)是最初由新基公司(celgene)开发的一种口服选择性磷酸二酯酶4(pde4)抑制剂，目前在全球批准的适应症有：斑块状银屑病患者、白塞病综合征、口腔溃疡、银屑病关节炎、银屑病。另外，其他涉及的治疗领域还包括：幼年型类风湿性关节炎、病毒感染、强制性脊柱炎、聚合性痤疮、扁平苔写、妇科疾病、皮肌炎、瘙痒症、酗酒、皮炎、湿疹、白癜风、溃疡性结肠炎、特应性皮炎、口腔扁平苔藓、葡萄膜炎、类风湿性关节炎、痛风、寻常痤疮、化脓性汗腺炎、痒疹、骨关节炎、结节病、非放射学性轴性脊柱关节炎、外阴疼痛、前列腺炎、盘状红斑狼疮、变应性接触性皮炎等。4、阿普斯特的药物组合物专利有口服制剂(wo2023089101a1、wo2019073331a2(a3)、wo2022075760a1、wo2019116386a1)、口服延迟释放/特定部位释放制剂(wo2019073477a1、ca3008471a1等)、局部外用制剂(wo2021090301a1、ca3130882a1、wo2017216738a1、wo2020058992a1等)。技术实现思路1、本发明克服了现有技术中不存在阿普斯特吸入粉雾剂的技术问题，也不存在将其直接递送到肺部用于治疗肺部疾病，提供了一种阿普斯特吸入粉雾剂及其制备方法和应用，所述阿普斯特吸入粉雾剂具有能直接将药物递送到肺部，在肺部达到较高沉积率的优点。2、吸入制剂系指原料药物溶解或分散于适宜介质中，以气溶胶或蒸汽形式递送至肺部发挥局部或全身作用的液体或固体制剂。发明人重点研究了不同工艺例如喷雾干燥工艺制备的吸入粉雾剂，通过处方及工艺摸索制备效果有差别的吸入粉雾剂，制得的药剂的肺部给药效果并非一致，差异巨大，通过实验研究发现本发明的制剂及其制备方案具有很好的效果。本发明的阿普斯特吸入粉雾剂具有能直接将药物递送到肺部，在肺部达到较高沉积率的优点。属于成功首次将阿普斯特以粉雾剂的形式进行给药，用于治疗肺部疾病，可以达到直接将药物地送到有效部位，有效降低给药剂量，提高沉积率，进而大大提高治疗效果的目的。3、本发明通过以下技术方案来实现的。4、第一方面，本发明提供了一种阿普斯特吸入粉雾剂，其包括活性成分和赋形剂；所述活性成分为阿普斯斯特和/或其盐；所述赋形剂包括下述任一种：氨基酸类表面修饰剂、50％以内的磷脂类赋形剂、氨基酸类表面修饰剂和磷脂类赋形剂的混合物、氨基酸类表面修饰剂和糖类赋形剂的混合物、或者氨基酸类表面修饰剂和糖醇类赋形剂的混合物；所述阿普斯特吸入粉雾剂的制备工艺为喷雾干燥工艺，百分比为各成分占所述阿普斯特吸入粉雾剂的质量百分比。5、本发明中，所述氨基酸类表面修饰剂为本领域药用赋形剂，可为亮氨酸、异亮氨酸、双亮氨酸、三亮氨酸、甘氨酸中的一种或多种。6、其中，所述亮氨酸可为l-亮氨酸或d-亮氨酸；进一步为天然的氨基酸l-亮氨酸。7、本发明中，选择的氨基酸类表面修饰剂，在喷雾干燥时倾向于占据液滴的表面，析出成壳，或形成大而中空的颗粒，或形成褶皱的颗粒，或形成表面光滑球形颗粒等，这种颗粒一般会减小空气动力学粒径，改善体外分散性能。8、本发明中，所述磷脂类赋形剂为本领域药用赋形剂，可以为二棕榈酰磷脂酰胆碱dppc、二硬脂酰磷脂酰胆碱dspc和卵磷脂中的一种或多种。9、本发明中，所述糖类赋形剂为本领域药用赋形剂，可以为海藻糖。10、本发明中，所述糖醇类赋形剂为本领域药用赋形剂，可以为甘露醇。11、本发明中，所述糖类赋形剂和所述糖醇类赋形剂可增加颗粒的润湿性；海藻糖本身具有高玻璃化转变温度(110-120℃)，与药物共同喷干可改善粉体性质。12、本发明中，所述阿普斯特吸入粉雾剂还可以包括除静电剂；所述除静电剂为本领域药用赋形剂，进一步可为碱土金属盐和/或碱金属盐，具体可以是二价碱土金属离子(如钙、镁)或一价碱金属盐，例如可为氯化钙、氯化钠、枸橼酸钠和偏磷酸钠中的一种或多种。一般来讲其与长链磷脂组合使用，除静电剂减少头部基团水合，从而增加磷脂胶-液晶相变以及粉末在肺衬液上的湿润性，钠盐可以减少颗粒表面局部的静电，减少颗粒的团聚，改善体外分散和工艺过程，提高喷干的粉末收率。13、本发明中，所述赋形剂还可包括挥发性盐类赋形剂中的一种或多种。14、本发明中，所述挥发性盐类赋形剂为本领域药用赋形剂，可以为碳酸铵和/或碳酸氢铵。其能够使粉雾剂致孔，也可以称为致孔剂，其可单独与活性成分使用，亦可与氨基酸类表面修饰剂等组合使用。使用挥发性盐类赋形剂制备的颗粒多孔，具有密度低、比表面积大的特点，可以提高孔隙率，显著增大载体颗粒的比表面积，提高吸入粉雾剂的药物有效沉积率。15、本发明中，所述赋形剂可为下述组合任一种：亮氨酸、“亮氨酸和氯化钙”，“亮氨酸和氯化钠”，“亮氨酸、海藻糖和氯化钙”，“亮氨酸、甘露醇和氯化钙”，或者“亮氨酸、二棕榈酰磷脂酰胆碱dppc和氯化钙”。16、本发明中，所述活性成分的用量可以为5wt％-95wt％，进一步可为15wt％-80wt％，再进一步为35wt％-65wt％，例如，5wt％、15wt％、20wt％、30wt％、35wt％、65wt％、80wt％、90wt％、或者95wt％。17、本发明中，所述赋形剂的用量可以为5wt％-95wt％，进一步可20wt％-85wt％，再进一步为35wt％-65wt％；例如，2.5wt％、5.9wt％、10wt％、17wt％、17.5wt％、18.4wt％、29.5wt％、32.25wt％、42wt％、59.5wt％、64.5wt％、或者94.5wt％。18、本发明中，所述氨基酸类表面修饰剂的用量可以为5wt％-95wt％，进一步可为20wt％-85wt％，再进一步为35wt％-65wt％，例如，2.5wt％、5.9wt％、10wt％、17wt％、17.5wt％、18.4wt％、29.5wt％、32.25wt％、42wt％、59.5wt％、64.5wt％、或者94.5wt％；所述糖类赋形剂和/或糖醇类赋形剂的用量可以为2wt％-42.5wt％，例如，2wt％、9.5wt％、17wt％、35wt％、或者42.5wt％。19、本发明中，所述氨基酸类表面修饰剂和磷脂类赋形剂的混合物中，所述磷脂类赋形剂的用量可以为90wt％以内，进一步可为25wt％-60wt％，更进一步可为25wt％-45wt％；例如，25wt％、32.25wt％、58.6wt％、或者46.1wt％。20、本发明中，所述50wt％以内的磷脂类赋形剂的用量可以为2.5wt％-50wt％，进一步可为2.5wt％-50wt％，例如9.5wt％二棕榈酰磷脂酰胆碱dppc。21、本发明中，所述除静电剂的用量可以为0.5wt％-4wt％；例如0.5wt％氯化钙、或1wt％氯化钠。22、一些具体实施方式中，所述赋形剂为下述组合任一种：“94.5wt％亮氨酸和0.5wt％氯化钙”、“64.5wt％亮氨酸和0.5wt％氯化钙”、“10wt％亮氨酸、9.5wt％海藻糖和0.5wt％氯化钙”、“17wt％亮氨酸、17wt％海藻糖和1wt％氯化钠”、“2.5wt％亮氨酸、2wt％海藻糖和0.5wt％氯化钙”、“42wt％亮氨酸、42.5wt％海藻糖和0.5wt％氯化钙”、“59.5wt％亮氨酸、25wt％二棕榈酰磷脂酰胆碱dppc和0.5wt％氯化钙”、或“9.5wt％二棕榈酰磷脂酰胆碱dppc”。23、其中，上述百分比(％)为各成分占所述阿普斯特吸入粉雾剂的质量百分比。24、本发明中，所述喷雾干燥备工艺按照本领域常规可包括下述步骤：将所述活性成分和所述赋形剂溶解或分散在溶剂中，得到喷雾干燥前驱液，然后喷雾干燥将溶剂除去后得到粉末。25、其中，所述喷雾干燥前驱液是指溶解药物和赋形剂并待喷雾干燥的溶液，形态可为溶液、混悬液或乳液。26、其中，所述溶剂可为有机相或有机相和水相的混合物；例如所述有机相为乙醇、或乙醇和丙酮的混合物。所述阿普斯特和所述赋形剂的总固体物浓度可为1mg/g-100mg/g，可以为5mg/g-50mg/g，进一步可以为10mg/g-50mg/g，例如为30mg/g。27、本发明中，关于喷雾干燥使用的设备本领域技术人员知晓在进行喷雾干燥步骤时，根据使用的喷雾干燥设备型号大小进行喷雾干燥条件的适应性调整。例如可以使用小型喷雾干燥设备(例如，步琦-b290)，或者工厂化的大型喷雾干燥设备(gea-psd1、psd4等)，其中，所述大型喷雾干燥设备的最大型号可以为psd-7。28、本发明中，所述喷雾干燥的条件不论型号大小，同样条件可以为：29、所述喷雾干燥的进风温度为90-150℃，例如110-120℃；30、所述喷雾干燥的出风温度为40-80℃，例如55-60℃。31、在一些具体实施方式中，使用小型喷雾干燥设备时，例如步琦-b290，所述小型喷雾干燥的条件可以进一步为：32、所述小型喷雾干燥的雾化压力为0.4-1.35bar，例如1.0-1.35bar。33、所述小型喷雾干燥的进料速度为3-30ml/min，例如6ml/min。34、本发明中，所述阿普斯特吸入粉雾剂的剂型可为单剂量胶囊吸入粉雾剂吸入剂。所述单剂量胶囊的尺寸按照本领域常规一般可为下述任一种：0号或1号或2号或3号或4号胶囊。35、其中，所述单剂量胶囊的材料可以为明胶或羟丙甲纤维素(hpmc)，优选为hpmc。36、本发明得到的阿普斯特吸入粉雾剂的颗粒粒径d50一般可为0.5μm～5.0μm，按照批次不同例如为0.99μm-2.39μm，或者1.28μm-1.59μm；体外药物沉积率fpf可以为30％-95％，不同制备批次例如为70％-93％；振实密度0.05-0.4g/ml，例如0.1-0.3g/ml；中位粒径mmad的数值范围可以在≤8μm范围内，例如≤5μm范围内，再进一步≤3μm范围内，不同制备批次经过检测，例如可以为1.31-2.72μm。37、第二方面，本发明还提供了一种阿普斯特吸入粉雾剂的制备方法，其包括如下步骤：将所述活性成分和所述赋形剂溶解或分散在溶剂中，形成喷雾干燥前驱液，然后喷雾干燥将溶剂除去后得到粉末。38、其中，较佳地，所述溶剂采用前述喷雾干燥的制备工艺中的溶剂。39、其中，较佳地，所述喷雾干燥的条件采用前述喷雾干燥的条件。40、第三方面，本发明还提供了一种阿普斯特吸入粉雾剂在制备肺纤维化药物中的应用，所述阿普斯特吸入粉雾剂采用前述的阿普斯特吸入粉雾剂。41、例如，所述肺纤维化包括特发性肺纤维化。42、在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。43、本发明所用试剂和原料均市售可得。44、本发明的积极进步效果在于：45、本发明制备得到的阿普斯特吸入粉雾剂，用于肺部给药，是将阿普斯特以粉雾剂的形式进行给药，同时也是将阿普斯特用于治疗肺部疾病，可以达到直接将药物地送到有效部位，有效降低给药剂量，提高沉积率，fpf值至少达到50％，优选方案更是能够达到92％以上，进而大大提高治疗效果。