游离脂肪酸在制备治疗骨髓增殖性肿瘤的药物中

本发明涉及医药，尤其涉及一种游离脂肪酸在制备治疗骨髓增殖性肿瘤的药物中的应用。背景技术：1、骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasmas，mpns)是指分化相对成熟的一系或多系骨髓细胞克隆性增殖所致的一种肿瘤性疾病。在临床表现为一种或多种血细胞增生，伴肝、脾或淋巴结肿大。2016年世界卫生组织(who)对骨髓肿瘤进行分类修订，将真性红细胞增多症(polycythemia vera,pv)、原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis，pmf)、原发性血小板增多症(essential thrombocythemia，et)归入费城阴性经典骨髓增殖性肿瘤(philadelphia-negative classical骨髓增殖性肿瘤)的范畴。骨髓增殖性肿瘤为克隆性造血干细胞疾病，主要的疾病驱动基因突变包括jak2/v617f、calr、mpl突变，其中jak2/v617f突变是最常见的类型，可见于95％的pv、50％-60％的et和55％-65％的pmf患者。基因的活化带来jak-stat通路的激活从而导致疾病的发生。全球每年新增骨髓增殖性肿瘤患者约20万，给医疗卫生系统带来沉重的负担。2、在芦可替尼面世之前，骨髓增殖性肿瘤的常用治疗药物包括羟基脲及聚乙二醇-重组干扰素-α2a。羟基脲只能缓解症状却不能抑制克隆性造血，长期使用可能会增加骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的风险。而干扰素则因存在较高的毒副反应限制了其使用。芦可替尼(ruxolitinib，rux)，作为jak1/jak2抑制剂，被fda批准一线用于对中、高危骨髓纤维化(myelofibrosis,mf)，并作为二线药物用于羟基脲(hydroxyurea，hu)耐药或不能耐受的pv患者。二期、三期临床试验结果提示，与最佳疗法相比，rux能够减少中、高危mf和pv患者的脾脏体积和减轻症状。但是芦可替尼在使用过程中也存在许多问题，comfort和response临床试验结果显示，接受rux治疗的mf患者贫血更重。更严重的是，长时间使用rux等i型jak抑制剂可诱导耐药的发生，在接受治疗1年的mf病人中，超过40％病人出现耐药，在临床研究中也发现了几种jak抑制剂之间的交叉耐药。2019年8月，美国fda批准了新型口服jak2选择性抑制剂fedratinib用于成人中、高危原发性或继发性(pv后或et后)mf，其中包括以前接受过芦可替尼治疗的患者。fda同时予以黑框警示fedratinib可能引起脑病，包括韦尼克脑病的风险。为了进一步评估fedratinib的有效性及安全性，新的多中心iiib期临床实验(nct03755518)正在进行。目前的jak抑制剂不能显著减少突变等位基因负荷，因此其治疗潜力有限。骨髓移植是唯一治愈骨髓增殖性肿瘤的方法，但是仍然有一些问题需要解决。移植方式和方案的选择还不确定，选择同种异体移植还是单倍体同种移植尚不清楚。此外，当选择移植时，必须考虑到移植相关死亡率和骨髓增殖性肿瘤的长期性。目前骨髓移植主要用于治疗高危的骨髓纤维化患者，但其他类型的骨髓增殖性肿瘤患者选择骨髓移植的时机需要进一步探讨和研究证实。骨髓移植费用昂贵，在目前的医疗环境下，对大多数患者来说无法选择该治疗手段。3、尽管芦可替尼是骨髓增殖性肿瘤治疗的里程碑药物，但芦可替尼目前适用的范围较窄，骨髓抑制作为常见的副反应限制了其在主要适应症mf中的应用。芦可替尼不能减少突变基因的负荷，这意味着芦可替尼治疗不能使疾病达到分子水平的缓解，无法从根本上治疗骨髓增殖性肿瘤。对于广大的骨髓增殖性肿瘤患者，治疗药物有限是目前面临的重大挑战。技术实现思路1、有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供了一种游离脂肪酸在制备治疗骨髓增殖性肿瘤的药物中的应用，对骨髓增殖性肿瘤病人提供一种有效、安全、可靠的药物。2、本发明提供了游离脂肪酸在制备治疗骨髓增殖性肿瘤的药物中的应用；3、所述游离脂肪酸为c8～c24的饱和或不饱和脂肪酸。4、本发明还提供了游离脂肪酸，尤其是不饱和脂肪酸在制备治疗具有耐药性的骨髓增殖性肿瘤的药物中的应用。5、所述游离脂肪酸为c8～c24的饱和或不饱和脂肪酸，优选为c8～c24的不饱和脂肪酸。6、可选的，所述骨髓增殖性肿瘤为真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化中的一种或多种。7、可选的，所述骨髓纤维化为原发性骨髓纤维化、继发于真性红细胞增多症的骨髓纤维化、继发于原发性血小板增多症的骨髓纤维化中的一种或多种。8、本发明还提供了游离脂肪酸在制备抑制hel和/或set2细胞增殖的药物中的应用；9、所述游离脂肪酸为c8～c24的饱和或不饱和脂肪酸。10、脂肪酸是由碳、氢、氧三种元素组成的一类化合物，是中性脂肪、磷脂和糖脂的主要成分。脂肪酸根据碳氢链饱和与不饱和的不同可分为3类：即：饱和脂肪酸，碳氢上没有不饱和键；单不饱和脂肪酸，其碳氢链有一个不饱和键；多不饱和脂肪酸，其碳氢链有二个或二个以上不饱和键。不饱和脂肪酸是构成体内脂肪的一种脂肪酸，是人体不可缺少的脂肪酸。不饱和脂肪酸具有调节血脂、预防血栓形成以及免疫调节等作用。11、可选的，所述c8～c24的饱和脂肪酸包括直链或支链脂肪酸。12、可选的，所述不饱和脂肪酸为顺式不饱和脂肪酸。13、可选的，所述不饱和脂肪酸包含1～6个不饱和键。14、可选的，所述不饱和键为不饱和双键。15、可选的，所述不饱和脂肪酸包括直链或支链不饱和脂肪酸。16、本发明优选的，所述游离脂肪酸为c8～c24的包括1～6个不饱和键的顺式不饱和脂肪酸。17、可选的，所述游离脂肪酸选自辛酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、十二烷酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、十六烷酸、十七烷酸、十八烷酸、十九烷酸、二十烷酸、二十一烷酸、二十二烷酸、二十三烷酸、二十四烷酸、顺式-9-肉豆蔻油酸、顺式-10-十七碳烯酸、反式-9-十八碳烯酸、顺式-6-十八碳烯酸、顺式-11-十八碳烯酸、反式-11-十八碳烯酸、顺式-9,12-亚油酸、γ-亚麻酸、α-亚麻酸、顺-11-二十碳烯酸、花生四烯酸、顺式-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸、顺-13-芥酸、顺式-7,10,13,16-二十二碳四烯酸、顺-15-神经酸、顺式-9-棕榈油酸、反式-9-棕榈油酸、顺式-9-十八碳烯酸、顺式-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸中的一种或多种。18、优选的，所述游离脂肪酸选自顺式-9-肉豆蔻油酸、顺式-6-十八碳烯酸、α-亚麻酸、花生四烯酸、顺式-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸、顺-13-芥酸、顺式-7,10,13,16-二十二碳四烯酸、顺式-9-棕榈油酸、顺式-9-十八碳烯酸、顺式-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸中的一种或多种。19、本发明还提供了一种用于治疗骨髓增殖性肿瘤的药物组合物，包括游离脂肪酸，和药学上可接受的辅料；20、所述游离脂肪酸为c8～c24的饱和或不饱和脂肪酸。21、上述c8～c24的饱和或不饱和脂肪酸的范围同上，在此不再赘述。22、可选的，所述药物的剂型为口服制剂或注射制剂。23、各药物剂型可根据该剂型实际需要选取合适的可接受辅料来制备，这属于本领域常规的剂型制备技术，如制成胶囊剂、片剂、注射粉剂等。24、可选的，所述游离脂肪酸的浓度为100-200μm。25、本发明通过细胞系模型明确了一类脂肪酸，尤其是顺式不饱和脂肪酸对骨髓增殖性肿瘤细胞的抑制作用。26、在一些实施方案中，本发明基于常用的两种含jak2-v617f突变的人源骨髓增殖性肿瘤细胞系，即hel细胞(human erythroleukemia cell line，人红白血病细胞)和set2细胞(原发性血小板增多症细胞)。27、在一些实施方案中，本发明使用递增浓度的脂肪酸(0，5，10，25，50，100μm)处理两个骨髓增殖性肿瘤细胞株(hel和set2)，通过cck8试剂盒检测细胞的增殖。结果显示，具有顺式结构的一类不饱和脂肪酸可成功抑制hel和set2细胞的增殖。28、与现有技术相比，本发明提供了游离脂肪酸在制备治疗骨髓增殖性肿瘤的药物中的应用；所述游离脂肪酸为c8～c24的饱和或不饱和脂肪酸。本发明将脂肪酸，尤其是不饱和脂肪酸用于骨髓增殖性肿瘤的治疗，给广大骨髓增殖性肿瘤患者提供了新的治疗途径，给临床医生及患者提供了更多选择，能为患者提供继续的口服药物治疗，免于接受骨髓移植。所采用的脂肪酸可以化学合成，成本较生物制剂低。且部分可以体内自身合成，部分可以通过饮食补充，其副反应较少较轻，相对安全可靠，临床病人耐受性良好，具有较好的临床应用前景。