一种吡仑帕奈细粒剂的制备方法与流程

本发明涉及药物制剂，具体涉及一种吡仑帕奈细粒剂的制备方法。背景技术：1、吡仑帕奈是一种强效、非竞争性和高选择性的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸 (ampa)谷氨酸受体拮抗剂，化学名称为2-(2-氧基-1-苯基-5-吡啶-2-基-1,2 -二氢吡啶-3-基)苯腈水合物(4:3)。主要用于成人和四岁及以上儿童癫痫部分性发作患者（伴有或不伴有激发全面性发作）的治疗。与其他抗癫痫药物的作用机制均不相同，使其与其他常见的抗癫痫药物联用，更好的控制癫痫发作。其结构式如下：2、。3、根据《中国药典》2020版定义，颗粒剂是指原料药物与适宜的辅料混合制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂。通常釆用干法制粒、湿法制粒等方法制备。照粒度和粒度分布测定法（通则0982第二法双筛分法）测定，不能通过一号筛（2000μm)与能通过五号筛(180μm）的总和不得超过15%。根据《日本药典》（jp18）的定义，细粒剂是指能全部通过850μm筛网，截留在500μm筛网上的物料占比小于10%，通过75μm筛网的物料占比小于30%的细颗粒剂。4、相较于常规剂型，细粒剂有①易于吞服；②起效迅速；③易于剂量调整；④易混合均匀；⑤苦味抑制等优势。细颗粒是一种患者友好的制剂剂型，因其能保证服药的顺应性尤其受可能存在吞咽障碍患者（如老年人和儿童的）的欢迎。5、日本对于细粒剂的制备，设计了独特的设备进行制备；此设备结构复杂、价格昂贵，工艺难度极大。针对儿童癫痫患者，细颗粒剂具有更好的依从性，方便服用，但本品中api占比较小，属于低剂量药物，细粒剂的含量均匀度是产品制备过程中的一个难度较大的挑战，所以亟需开发一种产品质量稳定、疗效可靠、溶出度合理、且含量均匀度符合药典要求和制备工艺简单的吡仑帕奈细粒剂。6、对吡仑帕奈的ph-溶解度研究发现，api溶解具有ph依赖性，在ph 1.2盐酸溶液中溶出快速且完全，但在弱酸性或中性介质中溶出缓慢。7、目前现有技术大多是对吡仑帕奈api化合物、晶型、组合物、组分、制备方法及产品应用的研发。比如在中国发明专利申请cn1942443a中公开了“1，2-二氢吡啶化合物的晶体及其生产方法”，其中涉及了水合物晶型和无水合物晶型（i型、iii型、v型）的制备方法和用途（一种癫痫、肝性脑病等治疗剂或预防剂）。8、中国发明专利申请cn116549402a公开了一种吡仑帕奈细颗粒组合物、制备方法及应用，所述组合物的原料包括：吡仑帕奈或其水合物，乳糖、甘露醇、粘合剂和助流剂；所述乳糖和甘露醇的质量比为1:3-3:1。其制备方法包括先取部分粘合剂制成粘合剂溶液1，然后将剩余粘合剂制成溶液，再将除甘露醇和乳糖以外的原料加入溶液中，制成粘合剂溶液2；最后将甘露醇和乳糖混合作为底料，先泵入粘合剂溶液1，再泵入粘合剂溶液2，进行流化床制粒，干燥即得。本发明采用特定的配比的乳糖甘露醇，以及制备方法，使活性成分有不劣于参比制剂的溶出行为，尤其是在api难溶性的ph4.0介质中溶出快速且完全。但是该发明并未关注细颗粒制剂的api含量均匀度和制剂稳定性。9、发明人发现上述细颗粒制剂的api含量均匀度较低，稳定性较差，均有待进一步提高。10、因此，开发一种能解决上述技术问题的吡仑帕奈细粒剂及其制备方法是非常必要的。技术实现思路1、本发明的目的是克服现有技术的不足而提供一种api含量均匀度高、稳定性好的吡仑帕奈细粒剂及其制备方法。2、本发明是通过以下技术方案予以实现的：3、一种吡仑帕奈细粒剂的制备方法，包括如下步骤：4、（1）二氧化钛置于水中搅拌得到混悬液；5、（2）将混悬液加入2-5wt%粘合剂溶液中，再加入吡仑帕奈和二氧化硅，均质并过筛，得到api混悬液；6、（3）将乳糖、黄氧化铁和甘露醇加入造粒机中，然后依次加入1-3wt%粘合剂溶液和api混悬液进行制粒，干燥、过筛后即得。7、优选地，步骤（2）中所述均质的工艺参数为：转速3000-5000rpm，均质5-15min。8、优选地，步骤（2）中所述过筛目数为60-100目。9、优选地，所述制粒包括离心制粒。10、更优选地，所述离心制粒的工艺参数如下：滚圆转速：200-350rpm，雾化压力：1-1.4bar，喷液转速：10-50rpm，进风转速：300-600rpm，出风转速：350-650rpm。11、优选地，步骤（3）中制粒的温度控制在25-28℃。12、优选地，步骤（3）中干燥的温度控制在40℃，干燥至lod≤1.0%。13、优选地，步骤（3）中乳糖和甘露醇加入造粒机前先过40目筛。14、优选地，按照重量份数计，包括如下组分：吡仑帕奈0.5-2份，乳糖15-80份，甘露醇18-78份，粘合剂2-6份，二氧化硅0.5-2.0份，黄氧化铁0.1-2.0份，二氧化钛0.01-0.2份。15、更优选地，所述乳糖和甘露醇的质量比为1：4-4：1。16、更优选地，所述粘合剂在吡仑帕奈细粒剂中的质量百分比为2%-4%。17、优选地，所述的吡仑帕奈细粒剂粒径分布为不通过0.5mm筛网的颗粒占比少于10%，通过0.075mm筛网的颗粒占比不大于30%。18、1、用于口服食用的细颗粒活性成分为吡仑帕奈处方占比1.04-2.0%，其中活性成分的有效量为10.4-20mg/g。19、2、填充剂乳糖和甘露醇占处方组成的约85-95%，其中乳糖和甘露醇优选处方比例约为4：1-1：4，更优选为1：1。20、3、粘合剂为纤维素醚及其衍生物，优选为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、明胶等常规的药用粘合剂的一种或几种，其中优选为羟丙纤维素，处方占比2-6%，更优选为2-4%。21、4、着色剂为常规合成色素和天然色素，优选为胭脂红、日落黄、姜黄素、黄氧化铁等，其中优选黄氧化铁，处方占比0.1-2.0%，更优选为0.2-0.5%。22、5、遮光剂为二氧化钛、氧化锌、二羟醋酸钠等的一种或几种，其中优选二氧化钛，处方占比0.01-0.2%，更优选为0.02-0.1%。23、6、助流剂为二氧化硅，硬脂酸、硬脂酸钙、滑石粉等常规的药用助流剂的一种或几种，其中优选二氧化硅，处方占比0.5-2.0%，更优选为0.6-1.5%。24、本发明的有益效果是：25、本发明制备的吡仑帕奈细粒剂api（吡仑帕奈）占比较小，对于细粒剂而言，api在颗粒中分散均匀是困扰已久的难题。本发明采用独特的api加入方式，选择在粘合剂溶液中加入，使得api在颗粒中分散均匀，其含量均匀度符合药典要求。26、本发明优化了填充剂（乳糖和甘露醇）的用量，使得活性成分有不劣于参比制剂的溶出行为，且粒度分布与参比制剂相似。27、本发明优化了填充剂的用量和粘合剂的浓度，使细粒剂的粒度分布与参比制剂相近，符合药典规定。28、相较于常规细粒剂需要采用复杂昂贵的进口专用制粒设备，本发明的制备工艺较简单，选择传统离心制粒设备即可容易制得，生产成本较低。