一种积雪草苷自支撑性凝胶及其制备方法和用途

本发明涉及医药，具体涉及一种积雪草苷自支撑性凝胶及其制备方法和用途。背景技术：1、积雪草为伞形科积雪草 centella asiatica（l.）urb. 的干燥全草。中药积雪草始载于《神农本草经》，外用与内服已有两千多年的历史，具有清热利湿、解毒消肿的功效，多用于治疗湿热黄疸、中暑腹泻、石淋血淋、痈肿疮毒、跌扑损伤等症。现代研究表明积雪草含有三萜皂苷类、黄酮类、挥发油类等多种化学成分，其中三萜皂苷类是其主要有效成分；对皮肤病、神经系统、消化系统、呼吸系统等方面疾病具有较好药效，具有促进组织愈合、抑制瘢痕增生、抗氧化、抗炎、抗肿瘤、增强认知、神经保护、改善微循环、抗缺血再灌注损伤等多种活性。 2、积雪草苷（asiaticoside）属于五环三萜皂苷，早在1948年即已分离鉴定，公认为积雪草中的代表性活性成分和质量标志物。在化妆品中积雪草苷能够促进胶原蛋白的合成，增加皮肤弹性，减少皱纹和细纹的出现，延缓皮肤衰老的过程，因此积雪草苷及积雪草提取物已广泛用作化妆品的功效成分。然而，积雪草苷分子量大（959.12 g/mol）、水溶性及脂溶性均不足、渗透吸收差的自身特性，不利于研发相关产品并充分发挥药效。3、凝胶剂是在药物制剂、生物工程以及美容化妆等多领域的常用产品形式，以其制备简便、使用便捷和适用性强而受到推崇。外用凝胶剂可通过喷雾、涂抹或填充等方式，应用于人体皮肤表明、黏膜组织及各种腔道。目前，已上市的外用凝胶剂倾向于使用卡波姆、聚乙烯醇、羟甲基纤维素、多糖等高分子材料作为凝胶基质，其中水凝胶因其良好的生物相容性和保湿性而成为主流选择。在外用凝胶的制备过程中，通常采用分散法，将上述高分子材料在水中充分溶胀，形成三维网络结构的凝胶基质。随后，将药物和其它处方加入到凝胶基质中，通过混合均匀来完成凝胶剂的制备。这种方法不仅能够确保药物的均匀分布，还能够根据需要调整凝胶的物理特性，如黏度、弹性和稳定性，以适应特定的应用需求。4、现有技术“积雪苷外用制剂及其制备方法”（范敏华等，cn113209007a）公开了一种积雪苷外用制剂及其制备方法，采用海藻酸钠、聚乙烯醇作为凝胶基质，并加入乳酸钾和水溶性氮酮作为保湿渗透剂以促进积雪苷的透皮吸收。现有技术“一种积雪草总苷凝胶及其制备方法”（宋吉论等，cn1771975a）公开了一种积雪草总苷凝胶及其制备方法，采用卡波姆作为凝胶材料，氢氧化钠作为ph调节剂，尼泊金乙酯作为抑菌剂，并加入氮酮和薄荷脑作为透皮促进剂改善了积雪总苷的透皮效果。现有技术“一种具有促进创伤愈合的积雪苷凝胶及其制备方法”（张保献，cn1833649a）公开了一种具有促进创伤愈合的积雪苷凝胶及其制备方法，以卡波姆、羧甲基纤维素等作为凝胶基质，并加入甘油作为保湿剂，羟苯乙酯作为防腐剂，三乙醇胺作为ph调节剂等。以上技术制备凝胶的过程中均需加入高分子凝胶基质。5、为了提高积雪草苷的透皮性能，通常采用加入促渗剂或利用微乳、脂质体、囊泡等纳米制剂技术包载药物等策略，涉及通过减小药物粒径、增加与皮肤接触面积、优化药物配方和制备工艺等方法。然而，这些技术在实际应用中仍面临一些挑战，尤其是使用促渗透剂时可引发的安全性问题，如皮肤刺激性、过敏性反应；而纳米技术则通常需要加入大量载体和添加剂、处方工艺复杂、需要特殊设备，技术门槛高。6、现有技术“不同促渗剂对复方积雪草苷凝胶膏剂透皮吸收的影响”（胡晓等，中国医院药学杂志，33（07）：543-547，2013年）公开了一种复方积雪草苷的凝胶膏剂，当处方中加入月桂氮䓬酮、薄荷醇、丙二醇等促渗剂后，可显著改善积雪草苷的透皮吸收效果。现有技术“积雪草总苷脂质体的制备及体外透皮研究”（闫丹等，中草药，49（09）：2041-2048，2018年）公开了一种积雪草总苷脂质体的制备方法，该方法制备的积雪草苷透皮性能优于水溶液。现有技术“积雪草苷微乳凝胶的制备与体外透皮研究”（熊慧敏等，华西药学杂志，34（01）：27-32，2019年）公开了一种积雪草苷微乳及其凝胶制剂的制备方法，实验结果表明，这两种制剂的皮肤透过率和皮内滞留量均优于市售软膏剂型。然而，以上技术在提升积雪草苷的透皮性能时，通常需要添加促渗剂或采用纳米制剂技术，这导致处方工艺变得复杂，且增加了生产成本。7、区别于上述现有的技术，本发明直接以积雪草苷作为凝胶因子，以特定溶剂体系作为分散介质，采用加热冷却或反溶剂分散法制备积雪草苷自支撑性凝胶；所得凝胶不需额外的载体或支架材料，便可形成稳定的凝胶结构；这种设计简化了制备流程、降低了成本，并提高了产品的安全性和生物相容性。技术实现思路1、本发明旨在提供一种积雪草苷自支撑性凝胶及其制备方法。所述凝胶中积雪草苷既作为凝胶因子又作为活性成分，特定溶剂作为分散介质，实现自凝胶化，减少了凝胶基质等辅料的使用，降低成本，提高了产品的安全性和生物相容性。2、本发明的另一个目的是通过实现积雪草苷自凝胶化，改善积雪草苷的皮肤渗透性。所述积雪草苷自支撑性凝胶在不使用透皮促进剂的情况下，实现了提高积雪草苷的透皮吸收性能的技术效果，并据此给出了所述积雪草苷自支撑性凝胶的新制药用途。3、本发明申请人在系统性的药物筛选研究中，发现积雪草苷具有显著的自凝胶能力。通过分析，推测这种自凝胶现象基于积雪草苷分子结构中所含有的特定羟基数量和分布位置及其五环三萜骨架，在适当的溶剂体现中，特定位置和数量的羟基之间形成氢键，使得积雪草苷分子间相互连接，从而自组装成凝胶。4、具体地，本发明提供以下技术方案：5、一种积雪草苷自支撑性凝胶的制备方法，其特征在于：将积雪草苷分散到特定溶剂中，无需加入额外的凝胶基质，通过加热和冷却过程，即可形成凝胶。6、积雪草苷在溶剂体系中的含量是凝胶形成的关键因素。当积雪草苷含量低于0.5%时，所形成的凝胶倒置时易于流下。为了制备出更稳定的凝胶，优选地，积雪草苷的含量≥1%。更优选地，积雪草苷的含量≥2%。7、所述的特定溶剂在加热和冷却过程中对积雪草苷的溶解性有显著差异，即在加热时能够促进积雪草苷的溶解，而在冷却过程中能快速析出。优选地，所述溶剂为正丁醇、正丙醇、正辛醇、苯甲醇中的一种或几种。优选地，所述溶剂为正丙醇。8、本发明提供了一种所述的积雪草苷自支撑性凝胶的制备方法，其特征在于：采用简便、快捷的加热冷却法制备自支撑性凝胶，即将积雪草苷分散到特定溶剂中加热使之溶解，放冷过程中适当超声辅助药物析出，即得凝胶。9、在所述的制备过程中采用加热冷却法，加热的温度应低于溶剂的沸点范围内，以确保溶剂的安全使用和凝胶的温度稳定形成。优选地，加热温度应在55~75℃。10、具体地，本发明提供另一种技术方案：11、一种积雪草苷自支撑性凝胶的制备方法，其特征在于：仅由积雪草苷和特定溶剂构成，通过反溶剂分散法，即得自支撑性凝胶。12、所述溶剂包含积雪草苷的良溶剂和不良溶剂，其中良溶剂的用量能够使体系中的积雪草苷充分溶解；不良溶剂的用量能够使溶有积雪草苷的良溶剂充分分散其中。13、优选地，所述不良溶剂为正辛醇、乙腈、氯仿、丙三醇和水等溶剂中的一种或几种。14、优选地，所述不良溶剂为水和丙三醇的混合溶剂。15、优选地，所述良溶剂为二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺、n，n-二乙基乙酰胺等溶剂中的一种或几种。16、更优选地，所述良溶剂为二甲基亚砜。17、优选地，所述良溶剂和不良溶剂的比例为1:39-1:10。18、优选地，所述凝胶在容器中倒置不流下，或体系在流变学检测中储能模量g’均高于损耗模量g”。19、本发明提供了一种所述积雪草苷自支撑性凝胶的制备方法，其特征在于：采用反溶剂分散法制备凝胶，即将适量药物溶入良溶剂后，在将其分散在不良溶剂中，除去或不除去良溶剂，即得自支撑性凝胶。20、优选地，反溶剂分散过程中使用超声、涡旋或高剪切等辅助手段来促使良溶剂均匀分散在不良溶剂中。21、进一步优选地，选用超声作为辅助分散方式。22、综上所述，通过系统的药物筛选发现，采用适宜的溶剂体系和制备方法，便能够得到积雪草苷的自支撑性凝胶，该凝胶体系不需加入额外的凝胶基质就能自身形成一定强度的凝胶剂，还改善了经皮渗透性能。此外使用简单、廉价、高效的方法制备具有生物活性、无载体、无化学修饰、安全的自支撑性凝胶，对实际生产应用具有重要意义。