一种低脆碎度的药用糖丸及其制备方法与流程

本发明涉及药品或食品领域，具体涉及一种用于高标准控释和缓释制剂的糖丸丸芯及其制备方法。背景技术：1、糖丸是口服缓控释微丸制剂的起模芯粒，糖丸加api后包衣可制备成速释、缓释或控释微丸。由于微丸在胃肠道的分布面积较大，流动性好，吸收较快，具有生物利用度高的优势，已成为口服制剂的首选。微丸是多单元的颗粒，零级或一级或快速释药制剂，无时滞现象；而且不受胃排空因素影响，具有药物在体内吸收均匀，个体差异小的特点；可以避免缓释片产生突释而造成对胃肠道的伤害。微丸具有稳定性好，安全性高，易产业化，不易碎的特点。2、糖丸是口服缓控释微丸制剂的基丸(母核)。糖丸的圆整度，脆碎度，水分等会对于缓控释制剂溶出度有影响，因此对糖丸质量受到缓控释研究者的极大关注。目前已有多篇专利公开了糖丸的制备方法。3、cn114099690公开了一种糖丸配方，其中蔗糖60～85份，淀粉15～35份；以40～50％的蔗糖溶液熬制得到的浓度为55～65％的蔗糖糖浆为粘合剂。4、cn113694041公开了一种糖丸制备工艺，包括蔗糖、淀粉、润滑剂及无水乙醇和纯化水；其中，润滑剂与无水乙醇混合配制成的溶液。5、cn113133973公开一种药用蔗糖丸芯及其制备方法，其中蔗糖65～85份、淀粉15～35份，以与原料配比相同的蔗糖和淀粉配制成50％-70％(w/w)的水溶液为粘合剂。6、cn112294766公开了一种药用辅料蔗糖球形颗粒的制备方法，其中包括65％-90％蔗糖，10％-35％预胶化淀粉。7、cn105148283公开了一种创新药用辅料蔗糖丸芯及其制备方法，包含78％～98％蔗糖，0.5％～9％糊精，1％～14％淀粉，以水为粘合剂起母为核，采用1/3处方量的蔗糖、1/3处方量的淀粉，1/3处方量的蔗糖、1/3处方量的糊精，1/3处方量的淀粉、1/3处方量的糊精作为第一层、第二层及第三层放大，通过控制放大层物料有效保证微丸脆碎度、圆整度及引湿性。8、cn104225602公开了一种药用蔗糖丸芯及其制备方法，包括将蔗糖60-80份、甘露醇15-25份、乳糖5-15份等原料进行粉碎、过筛、混合，使用阿拉伯胶溶液作为黏合剂在离心造粒机上进行滚圆，最后进行整粒等工艺制备成蔗糖丸芯。制成的蔗糖丸芯在水中能完全溶解，呈弱酸性，有利于药物释放。9、cn104248629公开了一种小粒径药用蔗糖丸芯的制备方法，其中直接采用过筛后的小粒径蔗糖晶体为母核，将稀释剂、润滑剂中的一种或几种与粘合剂一起配制成溶液或混悬液，在流化床中直接喷涂到蔗糖母核上，得到粒径在50-140目之间的小粒径蔗糖丸芯。10、作为一种专门用于高标准控释和缓释制剂的辅料，低脆碎度药用微丸丸芯要求粒径均匀、圆整度好、表面光洁度佳、密度、比重固定，且在药物制备过程中脆碎度低，减少原料药损耗，使载药缓释微丸制剂批与批之间的差异小，具有良好的重现性。糖丸的脆碎度和圆整度，是关系到缓控释微丸的生产过程的收率和缓控释制剂的质量溶出度重现性的重要技术指标，被越来越多的药物研发人员重视。11、缓释微丸载药的工艺的设备是采用流化床，一般流化床的高度为3米，甚至会更高一点，糖丸进入复合流化床，压缩空气把糖丸吹上去，落下经过撞击会使脆碎度高的糖丸产生破裂(称碎丸)，由于现有技术公开配方生产的糖丸的脆碎度比较高，不能满足流化床载药的生产要求，使得用流化床载药工艺难以实现。在国内曾经有上海厂家有生产糖丸，其各项指标为如下表所示，这个脆碎度显然不能满足药厂流化床上药的工艺要求，现已经停产。12、 规格(μm) 脆碎度＜10％ 水分＜5％ 圆整度＞80％ 堆密度 500-710 9.8 4.0 0.80 0.80 13、为降低糖丸的脆碎度，使流化床载药工艺得以实现，有必要研发一种新的低脆碎度药用糖丸及其制备方法。技术实现思路1、本发明的目的在于克服上述存在的不足，而提供一种专门用于高标准控释和缓释制剂的低脆碎度药用糖丸丸芯及制备方法。2、为满足不同的api对糖丸的质量的要求，本发明对糖丸配方和工艺进行改良，对原料的配方如蔗糖、淀粉和糊精的不同比例以及粘合剂的糖含量不同进行试验，新工艺通过调整了粘合剂糖浆的含量，增强了分子间的氢键结合力；运用粉体工程流变学的原理、采用离心造粒技术将粉末制成圆整度高的球形颗粒，显著降低了该产品的脆碎度和原料损耗，相对于现有技术具有明显的技术改进效果。3、为提高糖丸的圆整度并降低脆碎度，发明人通过多因素试验进行改良研究，研究的参数包括对糖丸的配方中的蔗糖、淀粉和糊精的比例进行优化、对粘合剂的种类及浓度变化、对制备工艺参数进行调整，如工艺的参数变化、主机转速的动态变化、鼓风量的调节、蠕动泵的转速、喷浆的雾化设置和雾化扇面的范围等。4、发明人首先对蔗糖、淀粉和糊精的配方进行摸索。当蔗糖，淀粉比例一定时，意外发现糊精的粘合作用会显著降低脆碎度。首先经过对糊精的比例(占所述糖丸中得质量百分比)1％-30％范围的试验，以期找到最佳的范围。发明人发现，当糊精添加量为2％时脆碎度偏高。从显微镜下对糖丸进行测量，发现是从糖丸外表摩擦产生细粉掉下来而导致脆碎度的高。另外当糊精比例大于25％时，糖丸会产生裂丸的脆碎度高，因此需要有合适的配比。当糊精比例加到5％-16％时，最佳的运动能结合形成圆整度高的糖丸，使之在流化床吹30分钟几乎没有碎丸。5、此外，发明人还意外发现，在利用粉体工程流变学的原理采用离心造粒技术将粉末制成圆整度高的球形颗粒时，将粘合剂糖浆的浓度调整至8％-15％(m/v)时能够增强各物料分子间的氢键结合力，最适的壁摩擦角，同时喷浆流量与供粉速度符合制备糖丸脆碎度更低、圆整度更好的最佳要求，使之具有粒度分布均匀呈正态分布。6、最后综合各因素，发明人意外发现解决降低脆碎度的关键点，解决了流化床载药的碎丸问题，使得大部分的api不但使能够顺利的完成载药，且在做缓释包衣过程中，溶出曲线重现性好，保证缓控释制剂的质量。综合采用上述技术工艺制备得到糖丸丸芯圆整度比原有的糖丸提高0.05％，脆碎度降低5％，堆密度增加0.1％，水分降低0.07％。7、因此，本发明提供了一种低脆碎度药用糖丸丸芯，所述糖丸丸芯包括蔗糖、淀粉、糊精和粘合剂，其中所述糖丸丸芯中按质量百分比蔗糖含量为40％-69％，淀粉含量为25％-45％，糊精含量为5％-16％，粘合剂含量为1％-15％；其中所述的粘合剂为糖浆或聚维酮。8、在另一实施方案中，本发明提供了一种低脆碎度药用糖丸丸芯，所述糖丸丸芯包括蔗糖、淀粉、糊精和粘合剂，其中所述糖丸丸芯中按质量百分比蔗糖含量为50％-66％，淀粉含量为27％-43％，糊精含量为5％-16％，粘合剂含量为2％-4％；其中所述的粘合剂为糖浆或聚维酮。9、在另一优选实施方案中，本发明提供了一种低脆碎度药用糖丸丸芯，所述糖丸丸芯包括蔗糖、淀粉、糊精和粘合剂，其中所述丸芯中按质量百分比蔗糖含量为60％-66％，淀粉含量为27％-30％，糊精含量为5％-8％，粘合剂含量为2％-4％；其中所述的粘合剂为糖浆。10、在另一优选实施方案中，本发明提供了一种低脆碎度药用糖丸丸芯，所述糖丸丸芯包括蔗糖、淀粉、糊精和粘合剂，其中所述丸芯中按质量百分比蔗糖含量为40％-45％，淀粉含量为40％-45％，糊精含量为12％-16％，粘合剂含量为2％-4％；其中所述的粘合剂为糖浆。11、在另一优选实施方案中，本发明提供了一种低脆碎度药用糖丸丸芯，所述的糖丸丸芯粒径范围为粒径0.1-3.5mm，水分含量≤5％，圆整度≥85％。12、在另一优选实施方案中，本发明提供了一种低脆碎度药用糖丸丸芯，其脆碎度小于≤5％。糖丸丸芯的脆碎度依据《中国药典》2020年版四部0923片剂脆碎度检查法来进行检测。13、另一方面，本发明的提供了一种低脆碎度药用糖丸丸芯的制备方法，所述方法包括如下的步骤：14、(1)将主料按照如下的质量份混合均匀：蔗糖40-69份，淀粉25-45份，糊精5-16份；另外称取质量份1-5份的蔗糖或聚维酮制备为质量体积比浓度为8％-15％(m/v)的粘合剂；15、(2)取混匀的主料投入制粒机制粒，控制粘合剂喷浆速度为4-20r/min,待出现粒径范围为100-250μm小颗粒时控制供粉机在50～100r/min，供液蠕动泵控制60～120r/min，主机控制80～100r/min，喷枪流量控制在50～80之间，直至粒径放大至预期范围。16、(3)将制粒完的物料进行干燥，控制微粒水分含量≤5％；17、(4)按照成品粒径要求进行振动分筛，获得粒径范围为0.1-3.5mm，水分含量≤5％，圆整度≥85％的糖丸丸芯；所述糖丸丸芯包括蔗糖、淀粉、糊精和粘合剂，其中所述丸芯中按质量百分比蔗糖含量为40％-69％，淀粉含量为25％-45％，糊精含量为5％-16％，粘合剂含量为1％-5％；其中所述的粘合剂为糖浆或聚维酮。18、在另一实施方案中，所述方法步骤(1)中，将主料按照如下的质量份混合均匀：蔗糖50-66份，淀粉27-43份，糊精5-16；另外称取质量份2-4份的蔗糖或聚维酮制备为浓度为8％-15％(m/v)的粘合剂。相应步骤(4)中制备得到的丸芯中按质量百分比蔗糖含量为50％-66％，淀粉含量为27％-43％，糊精含量为5％-16％，粘合剂含量为2％-4％。19、在另一实施方案中，所述方法步骤(1)中，将主料按照如下的质量份混合均匀：蔗糖60-66份，淀粉27-30份，糊精5-8份；另外称取质量份2-4份的蔗糖制备为浓度为10％-12％(m/v)的粘合剂。相应步骤(4)中制备得到的丸芯中按质量百分比蔗糖含量为60％-66％，淀粉含量为27％-30％，糊精含量为5％-8％，粘合剂含量为2％-4％。20、在另一实施方案中，所述方法步骤(1)中，将主料按照如下的质量份混合均匀：蔗糖40-45份，淀粉40-45份，糊精12-16；另外称取质量份2-4份的蔗糖制备为浓度为10％-12％(m/v)的粘合剂。相应步骤(4)中制备得到的丸芯中按质量百分比蔗糖含量为40％-45％，淀粉含量为40％-45％，糊精含量为12％-16％，粘合剂含量为2％-4％。21、在另一实施方案中，所述方法步骤(2)或(4)中，丸芯的粒径范围可以根据载药剂量需求进行调整，可以制备为粒径范围为0.1--3.5mm的丸芯，例如0.1--0.255mm,0.255--0.425mm,0.6--0.71mm，0.8--0.9mm，0.9---1.12mm，1.12---1.5mm，1.5--2.5mm，2.5--3.5mm等各种规格。22、在另一优选实施方案中，本发明根据上述工艺制备一种低脆碎度药用糖丸丸芯，其脆碎度小于≤5％。糖丸丸芯的脆碎度依据《中国药典》2020年版四部0923片剂脆碎度检查法来进行检测。23、在另一实施方案中，根据上述技术工艺制备得到糖丸丸芯圆整度比原有的糖丸提高0.05％，脆碎度降低5％，堆密度增加0.1％，水分降低0.07％。24、本发明制备得到糖丸是口服缓控释微丸制剂的基丸。糖丸的圆整度，脆碎度，水分等会对于缓控释制剂溶出度有影响。本发明通过调整糊精和粘合剂糖浆的含量，增强了分子间的氢键结合力，显著降低了该产品的脆碎度(脆碎度小于≤5％)和原料损耗，有效地克服了国内现有产品脆碎度高，圆整度低的缺陷，显著提高了糖丸的质量。25、改良后的糖丸在粉碎、混合、制粒、干燥经过不断优化之后有效提高脆碎度、圆整度技术指标，且收率高，易产业化。对制粒参数的调整使之满足各品规的缓控释释放要求，可为作为缓释制剂符合溶出曲线要求的制剂母核，使载药微丸与原研药的溶出曲线一致，重现性好，更好的满足临床药物一致性评价的要求。26、因此，本发明另一方面公开了一种低脆碎度药用糖丸丸芯在制备控释或缓释药物制剂中的用途。采用本发明制备的糖丸可做成的控释或缓释制剂的品种包括：柠檬酸镁缓释微丸，氯化钾缓释微丸，维生素c黄酮缓释小丸，维生素c锌缓释小丸，维生素c缓释小丸，维生素d3缓释小丸，双氯芬酸钠微丸，阿瑞匹坦胶囊，埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊，埃索美拉唑镁肠溶口服干混悬剂，红霉素肠溶微丸，吡罗昔康微丸，阿奇霉素干混悬剂，奥美拉唑肠溶胶囊，别嘌醇缓释胶囊，布洛芬缓释胶囊，达比加群酯胶囊，单硝酸异山梨酯缓释胶囊，复方枸橼酸铋钾胶囊，琥珀酸美托洛尔缓释胶囊，兰索拉唑肠溶胶囊，泮托拉唑肠溶胶囊，替扎尼定胶囊，盐酸氨溴索无水吞服颗粒，盐酸度洛西汀肠溶胶囊，盐酸罗沙替丁醋酸酯缓释胶囊，盐酸美金刚多奈哌齐缓释胶囊，盐酸美金刚缓释胶囊，盐酸帕罗西汀肠溶缓释片，盐酸文拉法新缓释胶囊，盐酸左米那普仑缓释胶囊，吲哚美辛缓释胶囊，右兰索拉唑肠溶胶囊，吲达帕胺缓释胶囊，坦索罗辛缓释胶囊，雷贝拉唑肠溶胶囊或伊曲康唑胶囊。