一种阻断单核巨噬细胞功能的CD38抑制剂在治疗

本发明涉及生物医药领域，尤其涉及一种阻断单核细胞功能的cd38抑制剂在治疗itp中的应用。背景技术：1、原发免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia,itp)是一种器官特异性血小板减少症，以外周血孤立性血小板减少(<100×109/l)为特征。成人itp的年发病率为9到20万分之一。该病的主要临床症状包括皮肤黏膜出血及明显的疲劳感，出血的严重程度与血小板数量直接相关。虽然多数itp患者仅表现出轻微的出血倾向，但当血小板计数降至30×109/l以下时，部分患者可能会面临消化道出血、颅内出血等严重威胁生命的出血事件。目前，itp治疗的一线药物包括糖皮质激素及丙种球蛋白。虽然糖皮质激素的初始应答率可达70％，但停药后的持续应答率仅有20-40％。鉴于长期使用糖皮质激素可能引发的副反应(如高血压，高血糖和肥胖等)，现行指南并不推荐其作为itp的持续治疗方案。丙种球蛋白可迅速提升患者的外周血血小板计数，目前主要用于itp的紧急治疗或与其他治疗方法联合应用的方案。对于一线治疗无效或复发的患者，推荐的二线治疗策略包括血小板生成素受体激动剂、利妥昔单抗及脾切除术等。尽管当前有多种治疗方案可供选择，但itp患者对这些疗法的反应表现出显著的个体差异。因此，迫切需要研发更为安全的治疗策略，以提高初始治疗的应答率并确保长期疗效的稳定，从而改善itp的治疗现状。2、itp的病理生理过程复杂，核心在于机体对血小板自身抗原丧失免疫耐受并产生抗血小板自身抗体。这一过程引发体液和细胞免疫的异常活化，导致抗体介导的血小板破坏增加和巨核细胞产板能力下降。在itp的发病过程中，抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,adcc)起着关键作用，它也是机体清除被病原体感染的或表达异常抗原的细胞的重要机制之一。自然杀伤细胞和单核巨噬细胞作为adcc过程中的主要执行者，能够迅速清除与自身抗体结合的血小板，造成itp患者外周血小板数量显著减少。有研究显示，丙种球蛋白可通过促进itp患者脾脏中自然杀伤细胞的凋亡来减少adcc介导的血小板清除。同时，巨核细胞和血小板表面的主要组织相容性复合物(mhc)分子的表达，可能使其担任类似抗原呈递细胞的角色激活t细胞，进而加速血小板的自我清除。早期研究揭示，itp患者脾脏中的特异性抗血小板的浆细胞能够迁移至骨髓并作为长寿命浆细胞(llpcs)长期存活，这些细胞是体内天然抗体的主要来源，也是itp患者在接受利妥昔单抗等免疫抑制治疗后复发的关键因素。3、目前临床上用于治疗itp的单克隆抗体为抗cd20单抗(利妥昔单抗等)。cd20分子广泛表达于前b和成熟b淋巴细胞表面，靶向cd20的单克隆抗体可通过启动抗体依赖性细胞毒作用、补体依赖性细胞毒作用等机制来清除机体内包括自身反应性b细胞(产生自身抗体)在内的所有cd20阳性的b细胞。抗cd20单抗治疗itp起效缓慢，中位应答时间(从治疗开始至血小板计数升至30×109/l以上)约为4-6周，治疗初期患者仍然存在出血风险。此外，该治疗的短期完全应答率(血小板计数≥100×109/l)约为60％，但5年持续有效率仅为20-30％。然而，由于浆细胞及浆母细胞表面不表达cd20，靶向cd20的b细胞清除治疗无法彻底清除患者体内的抗体分泌细胞，甚至可能刺激脾脏中的短寿命浆细胞重编程为长寿命浆细胞，引起自身免疫性b细胞反应的再激活，导致疾病复发。4、因此，需要开发一种可为itp患者提供长期缓解的可能，减少itp复发的药物。技术实现思路1、为解决上述技术问题，本技术提供了抗cd38抗体在制备治疗itp的药物中的应用，抗cd38抗体用于治疗itp的适应症，主要包括抗cd38抗体可以迅速提升itp患者外周血小板计数，可用于itp患者的紧急治疗。2、本发明的第一方面，提供了一种抗cd38抗体在制备治疗itp的药物中的应用，所述的抗cd38抗体通过抑制单核巨噬细胞的增殖从而提高外周血小板计数。3、优选的，所述的治疗itp的药物包括抗cd38抗体。4、优选的，所述的抗cd38抗体抑制血清抗体的表达。5、优选的，所述的血清抗体包括igg、igm和/或iga。6、优选的，所述的抗cd38抗体降低itp患者单核巨噬细胞中cd38的增殖，降低单核巨噬细胞介导的adcc功能，减少血小板的破坏。7、在本发明的一个具体实施方式中，所述的抗cd38抗体通过与单核巨噬细胞膜表面的cd38分子特异性结合，降低单核巨噬细胞数量和比例，降低血清抗体表达，进而抑制adcc，提升itp患者血小板计数。8、优选的，所述的抗cd38抗体为可以阻断单核巨噬细胞活性的抗cd38抗体。9、优选的，所述的itp患者包括血小板＜30×109/l。10、优选的，所述原发免疫性血小板减少症包括持续性或慢性原发免疫性血小板减少症；其中，所述持续性或慢性原发免疫性血小板减少症的患者是确诊后血小板持续减少超过3个月的患者。11、更优选的，所述原发免疫性血小板减少症包括成人持续性或慢性原发免疫性血小板减少症。12、优选的，所述原发免疫性血小板减少症包括复发和/或难治性原发免疫性血小板减少症。13、优选的，所述itp患者包括首次或既往接受过一种或多种在先治疗的患者。14、优选的，所述在先治疗包括糖皮质激素治疗、免疫球蛋白治疗、分子靶向治疗、促血小板生成药物治疗或免疫抑制剂治疗。15、优选的，所述糖皮质激素包括但不限于泼尼松、甲泼尼松、醋酸泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、泼尼松龙琥珀酸钠、甲基泼尼松龙琥珀酸钠、倍他米松、丙酸倍氯米松、氢化可的松或地塞米松。16、优选的，所述免疫球蛋白包括注射用免疫球蛋白。在本技术的一些实施方案中，所述免疫球蛋白可为丙种球蛋白。17、优选的，所述用于分子靶向治疗的药物包括但不限于利妥昔单抗、维妥珠单抗(veltuzumab)、达利珠单抗、巴利昔单抗、阿仑单抗(alemtuzumab)或奥瑞组单抗(ocrelizumab)。18、优选的，所述促血小板生成药物包括但不限于海曲泊帕、阿伐曲泊帕、艾曲泊帕、罗米司亭、芦曲泊帕或重组人血小板生成素(rhtpo)。19、优选的，所述其他可用于治疗免疫性血小板减少症的药物包括但不限于免疫抑制剂，例如更昔洛韦钠、伊马替尼、环孢素(a)、麦考酚钠、吗替麦考酚酯(麦考酚酸酯)、达那唑、硫唑嘌呤、补骨脂素、甲氨蝶呤、羟基氯喹、氨苯吩嗪、环磷酰胺、沙利度胺、阿奇霉素、孟鲁司特、索拉非尼、芦可替尼、地西他滨、长春新碱、阿法赛特(alefacept)、全反式维甲酸。20、优选的，所述itp患者包括既往接受过一种或多种一线或多线标准治疗失败的患者。21、优选的，所述的治疗itp的药物还包括甲泼尼龙、乙酰氨基酚、抗组胺药和/或带状疱疹预防用药。22、优选的，所述的抗组胺药包括但不限于氯苯那敏、异丙嗪、氯雷他定或孟鲁司特钠片；23、所述的带状疱疹预防用药包括但不限于阿昔洛韦片、盐酸伐昔洛韦片或泛昔洛韦片。24、优选的，所述的药物的给药方式包括但不限于口服、肠给药、皮下注射、肌肉注射、静脉注射、鼻腔给药、透皮给药、结膜下给药、眼球内给药、眼眶给药、眼球后给药、视网膜给药、脉络膜给药、腹腔注射或鞘内注射等等。25、优选的，所述的抗cd38抗体施用浓度为10-20(10、12、14、15、16、18、20)mg/kg，进一步优选为16mg/kg。26、优选的，所述的抗cd38抗体施用次数至少一次，施用频率为每周一次。27、在一个具体实施方式中，所述的抗cd38抗体施用方式包括16mg/kg静脉滴注，每周一次，连续治疗8周。28、优选的，所述的除抗cd38抗体以外的治疗itp的药物在抗cd38抗体施用前、施用后或同时施用。29、优选的，在抗cd38抗体施用前施用甲泼尼龙、对乙酰氨基酚和/或抗组胺药。30、优选的，在抗cd38抗体施用后施用甲泼尼龙和/或带状疱疹预防用药。31、所述的药物剂型包括粉末、片剂、缓释片、咀嚼片、泡腾片、锭剂、含服片、舌下片、胶囊、细颗粒、颗粒剂，例如口服制剂，如丸、干糖浆、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂，以及滴眼液、滴眼剂、眼膏、注射剂、输液、外部制剂等。32、优选的，所述的药物还包括药物可接受的辅料以及其他所述剂型的可药用已知的药物添加剂，可根据其理化性质、生物学特性等，适当地混合到所述药物组合物中。例如，辅料(乳糖、淀粉、结晶纤维素、磷酸钠等)、溶剂(水、大豆油、生理盐水、注射用非水溶剂等)、粘合剂(淀粉、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、卡梅隆钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇吡咯烷酮等)、崩解剂(淀粉、羧甲基纤维素钠等)、润滑剂(滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蔗糖脂肪酸酯等)、包衣剂(白糖、羟丙纤维素(hpc)、虫胶、明胶、甘油、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素等)、稳定剂(亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、依地酸钠、柠檬酸钠、抗坏血酸、二丁基羟基甲苯等)、防腐剂(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苄醇、苯酚、氯丁醇、苯扎氯铵、苄索氯铵、脱氢乙酸钠、硫柳汞等，增稠剂(甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、软骨素硫酸钠、海藻酸钠等)、悬浮剂(各种非离子表面活性剂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等)、乳化剂(阿拉伯胶、胆固醇、山梨糖醇倍半油酸酯、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠等)、缓冲液(柠檬酸、乙酸、磷酸钠、硼酸)、表面活性剂(氢化蓖麻油、聚山梨酯80等)、着色剂(水溶性食用色素、色淀色素等)，调味剂(乳糖、白糖、葡萄糖、甘露醇等)、香味剂(芳香精油等)、增塑剂(邻苯二甲酸酯、植物油、聚乙二醇等)。33、本发明的第二方面，提供一种抗cd38抗体在抑制单核巨噬细胞增殖中的应用。34、优选的，所述的抗cd38抗体通过抑制单核巨噬细胞的增殖从而提高外周血小板计数。35、优选的，所述的抗cd38抗体抑制血清抗体的表达。36、优选的，所述的血清抗体包括igg、igm和/或iga。37、优选的，所述的抗cd38抗体抑制单核巨噬细胞中cd38的表达，降低单核巨噬细胞介导的adcc功能，减少血小板的破坏。38、在本发明的一个具体实施方式中，所述的抗cd38抗体通过与单核巨噬细胞膜表面的cd38分子特异性结合，降低单核巨噬细胞数量和比例，降低血清抗体表达，进而抑制adcc，提升itp患者血小板计数。39、优选的，所述的抗cd38抗体为可以阻断单核巨噬细胞活性的抗cd38抗体。40、本发明的第三方面，提供一种药物组合物，所述的药物组合物包括抗cd38抗体以及药物可接受的辅料。41、优选的，所述的抗cd38抗体施用浓度为10-20(10、12、14、15、16、18、20)mg/kg，进一步优选为16mg/kg。42、优选的，所述的药物组合物还包括甲泼尼龙、乙酰氨基酚、抗组胺药和/或带状疱疹预防用药。43、优选的，所述的抗组胺药包括但不限于氯苯那敏、异丙嗪、氯雷他定或孟鲁司特钠片；44、所述的带状疱疹预防用药包括但不限于阿昔洛韦片、盐酸伐昔洛韦片或泛昔洛韦片。45、优选的，所述的药物组合物的给药方式包括但不限于口服、肠给药、皮下注射、肌肉注射、静脉注射、鼻腔给药、透皮给药、结膜下给药、眼球内给药、眼眶给药、眼球后给药、视网膜给药、脉络膜给药、腹腔注射、鞘内注射等等。46、优选的，所述的抗cd38抗体施用次数至少一次，施用频率为每周一次。47、在一个具体实施方式中，所述的抗cd38抗体施用方式包括16mg/kg静脉滴注，每周一次，连续治疗8周。48、所述的药物剂型包括粉末、片剂、缓释片、咀嚼片、泡腾片、锭剂、含服片、舌下片、胶囊、细颗粒、颗粒剂，例如口服制剂，如丸、干糖浆、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂，以及滴眼液、滴眼剂、眼膏、注射剂、输液、外部制剂等。49、优选的，所述的药物还包括药物可接受的辅料以及其他所述剂型的可药用已知的药物添加剂，可根据其理化性质、生物学特性等，适当地混合到所述药物组合物中。例如，辅料(乳糖、淀粉、结晶纤维素、磷酸钠等)、溶剂(水、大豆油、生理盐水、注射用非水溶剂等)、粘合剂(淀粉、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、卡梅隆钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇吡咯烷酮等)、崩解剂(淀粉、羧甲基纤维素钠等)、润滑剂(滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蔗糖脂肪酸酯等)、包衣剂(白糖、羟丙纤维素(hpc)、虫胶、明胶、甘油、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素等)、稳定剂(亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、依地酸钠、柠檬酸钠、抗坏血酸、二丁基羟基甲苯等)、防腐剂(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苄醇、苯酚、氯丁醇、苯扎氯铵、苄索氯铵、脱氢乙酸钠、硫柳汞等，增稠剂(甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、软骨素硫酸钠、海藻酸钠等)、悬浮剂(各种非离子表面活性剂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等)、乳化剂(阿拉伯胶、胆固醇、山梨糖醇倍半油酸酯、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠等)、缓冲液(柠檬酸、乙酸、磷酸钠、硼酸)、表面活性剂(氢化蓖麻油、聚山梨酯80等)、着色剂(水溶性食用色素、色淀色素等)，调味剂(乳糖、白糖、葡萄糖、甘露醇等)、香味剂(芳香精油等)、增塑剂(邻苯二甲酸酯、植物油、聚乙二醇等)。50、本发明中的“应用”不涉及疾病的诊断或治疗。51、本发明中药物的受试者/患者可以为哺乳动物，如，人类、猴、狗、兔、小鼠、大鼠等。52、本发明术语“包括”或“包含”是开放式的描述，含有所描述的指定成分或步骤，以及不会实质上影响的其他指定成分或步骤。53、本发明的有益效果：54、cd38分子在浆细胞表面(包括长寿命浆细胞)高度表达，靶向cd38的细胞清除治疗可有效清除itp患者骨髓中的抗体分泌细胞，为itp患者提供长期缓解的可能。更重要的是，cd38分子也广泛存在于单核巨噬细胞表面，有效抑制抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(adcc)，迅速提升患者血小板计数(用药1周后患者外周血小板中位计数可达100×109/l以上)，显著降低患者的出血风险。该方案临床疗效显著，作用持久稳定，可应用于多种类型血小板减少症患者的治疗。55、本研究密切监测了患者在接受抗cd38治疗前后血小板计数的动态变化，发现抗cd38抗体可以迅速提升itp患者外周血小板计数，可用于itp患者的紧急治疗。抗cd38抗体治疗itp有效率高，短期应答率约96％(8周用药期间血小板计数≥50×109/l的比例)，24周有效率约为64％。并且本发明首次提出并证实抗cd38抗体可通过阻断单核巨噬细胞表面cd38分子来降低其对血小板的破坏能力，迅速提升itp患者外周血小板计数。