3-环丙基甲氧基-4-（二氟甲氧基）苯甲酸在制备治

本发明属于医药，具体涉及3-环丙基甲氧基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸在制备治疗肺部疾病的药物中的应用。背景技术：1、肺炎(pneumonia)是指肺部出现炎症，为呼吸系统的多发病、常见病。长期肺炎会引起肺纤维化，肺纤维化(pf)是成纤维细胞增殖，大量细胞外基质聚集，并伴炎症损伤、组织结构破坏为特征的一大类肺疾病终末期改变，也就是正常的肺泡组织被损坏后，经过异常修复导致的结构异常。绝大部分pf病因不明，称为特发性间质性肺炎。而特发性间质性肺炎中最常见的以pf病变为主要表现形式的疾病类型，为特发性pf，是一种能导致肺功能进行性丧失的间质性肺疾病。病人的肺泡区域由于异常增多的间质细胞和细胞外基质、出现增厚的肺泡壁，导致不可逆的肺功能下降甚至呼吸衰竭。特发性肺纤维化虽是一种罕见病，但是由于普遍存在的漏诊和误诊，预计全球真实患者数量可能多达200万以上，且随着环境污染等因素的加剧这个数字还在不断增加。目前针对性的治疗手段非常有限，没有能显著延长病人生存时间的药物，临床需求远未得到满足。2、此外，多种内外致病因素会导致呼吸系统的破坏，引起肺部急性或慢性的损伤。急性肺损伤(acute lung injury，ali)是临床常见的危重症，我国发病率为79/10万，死亡率高达68.5％。ali是由各种直接或间接致伤因素导致的肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞损伤类疾病，表现为弥漫性肺间质和肺泡水肿，以及急性低氧性呼吸功能不全。ali的发生与中性粒细胞浸润以及细胞因子和炎症介质释放有关，肺血管通透性过高以及肺泡上皮细胞损伤是该疾病的重要特征。ali的预后不良或者在其基础上发生的慢性损伤，会导致慢性肺疾病(chronic lung disease，cld)的发生，特发性肺纤维化(idiopathic pulmonaryfibrosis，ipf)是多种疾病的常见最终结果。ipf诊断后的平均生存期仅2.8年，死亡率高于大多数肿瘤，除肺移植外，尚无有效治疗措施。3、前期研究发现，深海钟螅来源的小分子衍生物4-胍丁基-3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸(mbh212)可靶向抑制pdes，具有较强的慢阻肺和肺纤化、肺损伤治疗效果。与罗氟司特相比，mbh212对慢阻肺小鼠的疗效相当或者更好，兼具更低的细胞毒性和更高的溶解度；与哆嗦茶碱相比，mbh212的对组胺诱导支气管痉挛的解痉作用也很强；兼具心脏保护和提高缺氧耐受的独特优点。但对于mbh212代谢中间产物对肺部的影响尚不明确。技术实现思路1、本发明提供了3-环丙基甲氧基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸在制备治疗肺部疾病的药物中的应用。所述mbh212代谢中间产物3-环丙基甲氧基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸能够有效的改善肺纤维化并降低肺组织炎症。2、为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案予以实现：3、本发明提供了3-环丙基甲氧基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸在制备治疗肺部疾病的药物中的应用。4、在一种实施方式中，所述3-环丙基甲氧基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸的结构式为：5、在一种实施方式中，所述肺部疾病包括肺炎、肺纤维化和肺损伤。6、在一种实施方式中，所述应用包括降低肺部tgf-β1、hyp和胶原的含量，改善肺组织结构，减轻炎性反应细胞浸润程度、减少成纤维细胞增殖和细胞外基质沉积。7、在一种实施方式中，所述应用还包括降低非组织中炎症因子释放，抑制肺上皮细胞增殖、迁移、上皮间充质转分化以及肺组织炎症的产生。8、在一种实施方式中，所述药物中含有3-环丙基甲氧基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸及其药学上可接受的盐、药物学上可接受的载体。9、在一种实施方式中，所述3-环丙基甲氧基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸的含量为10mg/kg-200mg/kg。10、在一种实施方式中，所述药物学上可接受的载体选自明胶、甘油、蓖麻油、聚丙烯酸树脂、聚邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、聚山梨酯、注射用大豆油、注射用蛋黄卵磷脂、维生素、卡波姆、泊洛沙姆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、虫胶、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、丙烯酸树脂、聚维酮、聚乙烯醇、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羟基乙酸淀粉钠、胶体二氧化硅、非离子表面活性剂和渗透压调节剂中的一种或多种。11、在一种实施方式中，所述药物的剂型包括片剂、胶囊、丸剂、注射剂、气雾剂、缓释剂、微粒、纳米给药系统。12、在一种实施方式中，所述药物的给药途径包括注射、口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠。13、在一种实施方式中，本发明的化合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将本发明化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药使用的适当的施用形式或剂量形式。14、在一种实施方式中，本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。15、在一种实施方式中，本发明化合物或含有它的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。16、在一种实施方式中，给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。17、在一种实施方式中，本发明化合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。18、例如为了将药物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。19、例如为了将药物制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、单硬脂酸甘油脂、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂如琼脂粉、干燥粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。20、例如为了将药物制成胶囊，将有效成份3-环丙基甲氧基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将药物制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。21、例如，将药物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂、分散剂、渗透压调节剂、增溶剂和ph调节剂。如稀释可选用水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂、脂肪酸酯等。渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、甘油、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等；增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基β-环糊精等；ph调节剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等。如制备冻干粉针剂，还可以加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。22、此外，如需要，也可以向药物中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或香料等，这些辅料是本领域常用的。23、为了达到用药目的，增加治疗效果，本发明的药物可用任何公知的给药方法给药。当然用于实施本发明化合物的给药途径取决于疾病和需要治疗的部位。因为本发明化合物的药动学和药效学特征会有某种程度的不同，因此在组织中获得治疗浓度的最优选方法是逐渐增加剂量并监测临床效果。对于这样的逐渐增加治疗剂量，初始剂量将取决于给药途径。24、对于任何特定患者，本发明化合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、性格及个体反应，给药途径、给药次数、治疗目的，因此本发明的治疗剂量可以有较大范围的变化。根据所治疗患者的病症，可能必须对剂量作出某些改变，并且在任何情况下，都由医师决定个体患者的合适剂量。25、给药剂量是指不包括载体重量在内(当使用载体时)的化合物的重量。一般来讲，本发明中药学成分的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明化合物组合物中最后的制剂中所含有的实际药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成本发明的预防或治疗目的。可以是单一剂量形式给药或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药；这受限于给药医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用并调整剂量。26、本发明与现有技术相比，具有以下优点和有益效果：27、本发明首次证明dgm对肺纤维化和肺损伤具有治疗作用。具体而言，通过气管滴注博来霉素(5u/kg)诱导sd大鼠建立肺纤维化模型，在博来霉素诱导一周后，分别给予dgm(10mg/kg)、dgm(100mg/kg)和吡非尼酮(60mg/kg)，腹腔注射给药两周后表明，相同剂量的dgm相比于吡菲尼酮，能够更为显著的降低肺系数以及改善大鼠肺部结构损伤和胶原沉积，说明dgm具有更好的治疗效果；且相比于低剂量，高剂量的dgm治疗效果更好。此外，正常大鼠给药两周，大鼠外观、活动、饮食和精神状态等均未改变，心、肝、脾、肾脏器系数也未见任何改变，说明dgm安全有效，具有较高的生物利用度。