用于治疗病毒感染的药物组合物的制作方法

本公开涉及病毒感染的预防或治疗，并且涉及用于预防或治疗由包膜病毒引起的病毒感染和与由包膜病毒引起的病毒感染相关的病症的药物组合物，其中药物组合物包含与肽植物乳杆菌素nc8(plantaricin nc8，plnc8)β的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的肽，和/或与肽plnc8α的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的肽。背景技术：1、人类不断暴露于病毒并且病毒感染的后果取决于许多因素，例如病毒类型及其毒力性质、感染途径以及宿主的免疫和炎症状态和响应。当宿主免疫功能低下时，感染的后果可能是致命的1。目前只有少数抗病毒药物存在，而且这些药物价格昂贵而无法广泛使用，并且由于病毒发病机制的复杂性，当今病毒感染的治疗通常包括通过靶向宿主的炎症响应来减轻症状2,3。包括sars-cov-2的新发病毒病原体正在迅速增加，并且凸显了我们针对病毒感染的治疗资源有限。到目前为止，还没有药物被批准用于特异性抑制sars-cov-2感染，并从而治疗covid-19，这导致近年来许多国家因封锁以限制病毒的传播和管理受感染患者的康复4,5而陷入完全瘫痪。因此，针对sars-cov-2的特异性药物仍然缺乏，但一些候选药物正在进行临床前/临床试验。大多数已批准的抗病毒药物用于治疗人类免疫缺陷病毒(hiv)，其主要靶向核苷和非核苷逆转录酶、病毒蛋白酶活性和病毒进入6,7。与单一病原体疗法相比，开发针对大类病毒的新型抗病毒化合物通过治疗大范围的病毒感染会更有利8,9。此外，开发直接破坏病毒体的抗病毒物质，例如通过两亲性肽8,10，最终将通过快速消灭病毒及其随后的发病机制来提高疗效，并从而限制它们传播到其它器官并在个体之间传播。考虑到疫苗开发是一个昂贵且耗时的过程，并且因为rna病毒可能发生变异并导致疫苗无效，必须定期更新，这一点尤其令人关注。此外，与病毒感染相关的继发性细菌感染已被视为对人类健康的严重威胁，并且金黄色葡萄球菌被确定为最常见的病原体之一11,12。因此，迫切需要一种有效的广谱抗病毒药物来对抗新出现的病毒病原体，包括呼吸道病毒诸如流感和冠状病毒。2、细菌素是由细菌(包括乳酸杆菌)产生的小抗菌肽，通常通过膜破坏来杀死微生物13,14。细菌素由于其高效能、广谱抗菌活性和对人体组织的有益作用，已成为传统医学中用于治疗应用对抗细菌感染的有吸引力的候选物。植物乳杆菌素nc8(plnc8)αβ是由植物乳杆菌(lactobacillus plantarum)菌株表达的双肽细菌素。我们之前报道过，plnc8αβ有效地抑制并杀死包括葡萄球菌的数种细菌病原体，并显著增强抗生素的效果15。plnc8αβ由带正净电荷的两亲性肽组成，其对带负电荷的病原体膜结构(包括富含磷脂酰甘油的细菌膜)表现出高亲和力。这种相互作用导致细菌膜完整性的快速破坏、透化和体内平衡的丧失，并最终杀死细菌。真核细胞膜中的阴离子磷脂朝向细胞质小叶，这是由一组称为翻转酶(atp酶)的酶调节的主动过程。此外，高胆固醇含量(～40％)有助于膜的稳定性和流动性，并防止plnc8αβ和其它类似肽对膜的透化。事实上，我们之前已经表明，plnc8αβ对人体细胞不会表现出细胞毒性，而是诱导细胞增殖和多种生长因子的表达，包括tgf-β1、igf-1和egf16。3、病毒大致分为两类：包膜病毒和非包膜病毒。这两个类别都使用宿主细胞进行复制。病毒进入宿主细胞涉及病毒包膜与质膜的膜融合或通过受体介导的内吞作用。包膜病毒(例如流感病毒、冠状病毒、线状病毒和黄病毒)通过从宿主细胞膜出芽，用脂质包膜覆盖其蛋白衣壳。对于许多病毒家族(例如冠状病毒科和黄病毒科)，翻译、复制、组装和出芽都专门发生在内质网(er)中，然后在高尔基氏体中加工以产生成熟病毒，然后通过胞吐释放。因此，这些病毒的脂质包膜来源于er。er膜的脂质组成与质膜不同，例如阴离子脂质(例如磷脂酰丝氨酸)在er膜的两个小叶中相等分布，而质膜是不对称的，其中所有带电脂质均朝向细胞溶质。然而，er膜仍然含有胆固醇(～8％)，它能提供稳定性和对膜活性两亲性肽的抵抗力17,18。4、当前，由sars-cov-2引起的大流行病引发了危及生命的病情(称为covid-19)，并且通过共同努力已经开发出疫苗。目前尚不清楚这种病毒变异成毒性更强毒株的程度，以及新开发的疫苗是否对这些变异株有效。虽然阐明病毒发病机制是开发新疗法的重要一步，但考虑到新病毒病原体的迅速出现，迫切需要有效的广谱抗病毒化合物。患有呼吸道病毒感染的患者的重病通常与潜在的医疗问题有关，例如癌症、糖尿病和心血管疾病。感染的患者必须忍受巨大的痛苦和更长的住院时间并接受特殊的医疗照顾，进而需要进一步的药物治疗和护理，最终导致医疗成本大幅增加。这些挑战需要全球性的创新行动，因为疫苗开发涉及成本高并且使用受限，因为病毒(例如流感)不断进化和变异，导致每年的季节性流行病。一种此类策略是开发基于阳离子肽的新的广谱抗病毒药物，其作用于许多病毒所共有的共同要素以对抗严重感染。技术实现思路1、本发明的目的在于提供一种新的广谱抗病毒药物组合物。在本文中，显示出植物乳杆菌素nc8(plnc8)αβ及其亚基，即两个肽plnc8α和plnc8β，发挥抗病毒活性，并且作为抗病毒剂，具有针对属于不同病毒家族的各种病毒的有前途的性质。2、更具体地，本公开涉及一种用于预防和/或治疗由包膜病毒引起的病毒感染和/或与由包膜病毒引起的病毒感染相关的病症的药物组合物，其中该药物组合物包含：a)与根据seq id no:1(即plnc8β)的氨基酸序列具有至少90％(例如95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性的肽；和/或b)与根据seq id no:2(即plnc8α)的氨基酸序列具有至少90％(例如95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性的肽。3、在以下的详细说明和从属权利要求中描述了本公开的优选方面。技术特征：1.一种用于在预防和/或治疗由包膜病毒引起的病毒感染和/或与由包膜病毒引起的病毒感染相关的病症中使用的药物组合物，2.根据权利要求1所述的用于使用的药物组合物，其中根据(a)和/或(b)的肽的至少一个氨基酸残基是d-氨基酸残基。3.根据权利要求1-2中任一项所述的用于使用的药物组合物，其中所述药物组合物包含约1nm至约1000μm、例如约10nm至约100μm的根据(a)和/或(b)的肽。4.根据权利要求1-3中任一项所述的用于使用的药物组合物，其中所述药物组合物包含摩尔比为约1:1至约20:1、例如约1:1至约10:1、例如约1:1的根据(a)和(b)的肽。5.根据权利要求1-4中任一项所述的用于使用的药物组合物，其中所述病毒感染是由选自由以下病毒家族组成的组的包膜病毒引起的：冠状病毒科(coronaviridae)、黄病毒科(flaviviridae)、疱疹病毒科(herpesviridae)、正粘病毒科(orthomyxoviridae)、逆转录病毒科(retroviridae)、副粘病毒科(paramyxoviridae)、丝状病毒科(filoviridae)、肺病毒科(pneumoviridae)、动脉炎病毒科(arteriviridae)、非洲猪瘟病毒科(asfarviridae)、布尼亚病毒科(bunyaviridae)、嗜肝病毒科(hepadnaviridae)、痘病毒科(poxviridae)、披膜病毒科(togaviridae)和弹状病毒科(rhabdoviridae)。6.根据权利要求1-5中任一项所述的用于使用的药物组合物，其中所述病毒感染是由包膜病毒引起的，所述包膜病毒的包膜获自受感染细胞的内质网、高尔基氏体或核包膜，7.根据权利要求1-6中任一项所述的用于使用的药物组合物，其中所述病毒感染是呼吸道感染和/或粘液层感染。8.根据权利要求1-7中任一项所述的用于使用的药物组合物，其中所述组合物被局部性地施用至感染部位、或靠近感染部位，诸如局部施用。9.根据权利要求1-8中任一项所述的用于使用的药物组合物，其中所述组合物被配制成粉末、溶液、乳膏、凝胶、软膏，或以固定形式被配制成医疗器械上的涂层；任选地其中所述溶液是气溶胶和/或鼻喷雾或口腔喷雾的形式；10.根据权利要求1-9中任一项所述的用于使用的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于以单剂量或多剂量施用，例如每天两剂、三剂、四剂或五剂，持续1-20天。11.根据权利要求1-10中任一项所述的用于使用的药物组合物，其中与病毒感染相关的所述病症选自由以下组成的组：病毒诱发的炎症、病毒诱发的细胞死亡、病毒诱发的组织破坏以及它们的组合，技术总结本发明涉及一种用于在预防和/或治疗由包膜病毒引起的病毒感染和/或与由包膜病毒引起的病毒感染相关的病症中使用的药物组合物，其中药物5组合物包含：a)与根据代表肽PLNC8β的SEQ ID NO:1的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的肽；和/或b)与根据代表肽PLNC8α的SEQ ID NO:2的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的肽。技术研发人员：哈齐姆·哈拉夫,托比约恩·本特松,约尔马·欣库拉,韦萨姆·莫利克,罗伯特·塞勒加德,丹尼尔·艾利受保护的技术使用者：维伦克公司技术研发日：技术公布日：2024/8/16