析出抑制剂的制作方法

本发明涉及：包含糖的、给予了包含反义低聚物的药物组合物的对象的尿中的反义低聚物的析出抑制剂；用于在给予了该药物组合物的对象中抑制尿中的反义低聚物的析出的方法；包含该析出抑制剂的药物组合物；等。背景技术：1、反义低聚物是与作为靶标的mrna和mrna前体序列特异性杂交的核酸。反义低聚物通过mrna和mrna前体的分解、外显子跳跃、外显子包含、翻译抑制等而发挥其作用，并用作一些疾病的治疗药。例如，日本特开2015-91229(专利文献1)公开了一种反义核酸，其通过使具有sva型逆转录转座子的插入突变的fukutin基因的异常剪接正常化，从而能够治疗福山型肌营养不良症等。2、然而，关于反义低聚物，已知的是：例如吗啉代低聚物聚集于肾脏(非专利文献1、图2)；给予吗啉代低聚物而表现出肾毒性(非专利文献2、图3、表5)；给予吗啉代低聚物而在肾脏肾小管中确认到嗜碱性物质(非专利文献3、图1)。避免该肾毒性和肾小管内的嗜碱性物质的出现的方法不明确。另一方面，已知的是：对于相较于单体形态而言在聚集体形态下具有更高毒性的寡核苷酸，通过使用使聚集崩解的甘露醇等化学物种并进行加热，从而能够抑制在治疗用寡核苷酸制剂中形成多聚体(专利文献2)；液体制剂中的糖、糖醇类抑制寡核苷酸的聚集(专利文献3)。3、现有技术文献4、专利文献5、专利文献1：日本特开2015-912296、专利文献2：国际公开2002/0367677、专利文献3：国际公开2010/0090388、非专利文献9、非专利文献1：heemskerk ha，de winter cl，de kimpe sj，van kuik-romeijn p，heuvelmans n，platenburg gj，van ommen gj，van deutekom jc，aartsma-rus a.in vivocomparison of 2’-o-methyl phosphorothioate and morpholino antisenseoligonucleotides for duchenne muscular dystrophy exon skipping.j genemed.2009mar；11(3)：257-66.doi：10.1002/jgm.1288.10、非专利文献2：sazani p，ness kp，weller dl，poage d，nelson k，shrewsburyas.chemical and mechanistic toxicology evaluation of exon skippingphosphorodiamidate morpholino oligomers in mdx mice.int j toxicol.2011 may；30(3)：322-33.doi：10.1177/1091581811403504.epub 2011 may 3.11、非专利文献3：carver mp，charleston js，shanks c，zhang j，mense m，sharmaak，kaur h，sazani p.toxicological characterization of exon skippingphosphorodiamidate morpholino oligomers(pmos)in non-human primates.jneuromuscul dis.2016 aug 30；3(3)：381-393.doi：10.3233/jnd-160157.技术实现思路1、发明要解决的问题2、在这样的状况下，期望提供经改善的包含反义低聚物的药物组合物。3、用于解决问题的方案4、即，本发明提供以下所记载的：包含不为葡萄糖的糖的、给予了包含反义低聚物的药物组合物的对象的尿中的反义低聚物的析出抑制剂；用于在给予了该药物组合物的对象中抑制尿中的反义低聚物的析出的方法；包含该析出抑制剂的药物组合物；等。5、(1)一种析出抑制剂，其为给予了包含反义低聚物的药物组合物的对象的尿中的反义低聚物的析出抑制剂，所述析出抑制剂包含不为葡萄糖的糖，且以上述药物组合物中的糖的浓度成为0.5mg/ml～3000mg/ml的量来使用。6、(2)根据(1)所述的析出抑制剂，其中，以上述药物组合物中的糖的浓度成为2.6mg/ml～1694.1mg/ml的量来使用。7、(3)根据(1)或(2)所述的析出抑制剂，其中，上述药物组合物中的反义低聚物的浓度为0.05mg/ml～2000mg/ml。8、(4-1)一种析出抑制剂，其为给予了包含反义低聚物的药物组合物的对象的尿中的反义低聚物的析出抑制剂，所述析出抑制剂包含不为葡萄糖的糖，且以设反义低聚物为1时糖的重量比成为0.1～100的量来使用。9、(4-2)根据(4-1)所述的析出抑制剂，其中，上述药物组合物和析出抑制剂分别进行给予。10、(5)根据(4-1)或(4-2)所述的析出抑制剂，其中，以设反义低聚物为1时糖的重量比成为1～53的量来使用。11、(6)根据(1)～(5)中任一项所述的析出抑制剂，其中，糖为二糖类的糖。12、(7)根据(1)～(6)中任一项所述的析出抑制剂，其中，糖为蔗糖。13、(8)根据(1)～(6)中任一项所述的析出抑制剂，其中，糖为海藻糖。14、(9)根据(1)～(8)中任一项所述的析出抑制剂，其中，反义低聚物为吗啉代低聚物。15、(10)根据(1)～(9)中任一项所述的析出抑制剂，其中，反义低聚物为磷酰二胺吗啉代低聚物。16、(11)根据(1)～(10)中任一项所述的析出抑制剂，其中，反义低聚物的5’末端为下述化学式(1)～(2)中的任意的基团：17、18、(12)根据(1)～(11)中任一项所述的析出抑制剂，其中，上述反义低聚物在其碱基序列中包含4个连续的嘌呤碱基。19、(13)根据(12)所述的析出抑制剂，其中，上述4个连续的嘌呤碱基中的至少2个为鸟嘌呤。20、(14)根据(1)～(13)中任一项所述的析出抑制剂，其中，上述反义低聚物包含选自由序列号1～12组成的组中的碱基序列。21、(15-1)一种用于在给予了包含反义低聚物的药物组合物的对象中抑制尿中的反义低聚物的析出的方法，其包括：以上述药物组合物中的糖的浓度成为0.5mg/ml～3000mg/ml的量添加不为葡萄糖的糖。22、(15-2)根据(15-1)所述的方法，其中，以上述药物组合物中的糖的浓度成为2.6mg/ml～1694.1mg/ml的量添加糖。23、(15-3)根据(15-1)或(15-2)所述的方法，其中，上述药物组合物中的反义低聚物的浓度为0.05mg/ml～2000mg/ml。24、(16-1)一种在给予了反义低聚物的对象中抑制尿中的反义低聚物的析出的方法，其包括向上述对象给予不为葡萄糖的糖，且以设反义低聚物为1时糖的重量比成为0.1～100的量来给予。25、(16-2)根据(16-1)所述的方法，其中，上述反义低聚物和上述糖分别进行给予。26、(16-3)根据(16-1)或(16-2)所述的方法，其中，以设反义低聚物为1时糖的重量比成为1～53的量来使用糖。27、(17-1)一种包含反义低聚物的药物组合物，所述药物组合物以0.5mg/ml～3000mg/ml的浓度包含给予了上述药物组合物的对象的尿中的反义低聚物的析出抑制剂，所述析出抑制剂包含不为葡萄糖的糖。28、(17-2)根据(17-1)所述的药物组合物，其以2.6mg/ml～1694.1mg/ml的浓度含有包含糖的析出抑制剂。29、(17-3)根据(17-1)或(17-2)所述的药物组合物，其中，上述药物组合物中的反义低聚物的浓度为0.05mg/ml～2000mg/ml。30、(18)根据(15-1)～(17-3)中任一项所述的方法或药物组合物，其中，糖为二糖类的糖。31、(19)根据(15-1)～(18)中任一项所述的方法或药物组合物，其中，糖为蔗糖。32、(20)根据(15-1)～(18)中任一项所述的方法或药物组合物，其中，糖为海藻糖。33、(21)根据(15-1)～(20)中任一项所述的方法或药物组合物，其中，反义低聚物为吗啉代低聚物。34、(22)根据(15-1)～(21)中任一项所述的方法或药物组合物，其中，反义低聚物为磷酰二胺吗啉代低聚物。35、(23)根据(15-1)～(22)中任一项所述的方法或药物组合物，其中，反义低聚物的5’末端为下述化学式(1)～(2)中任意的基团：36、37、(24)根据(15-1)～(23)中任一项所述的方法或药物组合物，其中，上述反义低聚物在其碱基序列中包含4个连续的嘌呤碱基。38、(25)根据(24)所述的方法或药物组合物，其中，上述4个连续的嘌呤碱基中的至少2个为鸟嘌呤。39、(26)根据(15-1)～(25)中任一项所述的方法或药物组合物，其中，上述反义低聚物包含选自由序列号1～12组成的组中的碱基序列。40、发明的效果41、根据本发明，提供给予了包含反义低聚物的药物组合物的对象的尿中的反义低聚物的析出抑制剂、用于在给予了该药物组合物的对象中抑制尿中的反义低聚物的析出的方法。