一种用于治疗耳部疾病的药物组合物的制作方法

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种用于治疗耳部疾病的药物组合物。背景技术：1、中耳炎，是一种位于人耳中部，即鼓膜后区域的病毒或细菌感染引发的炎症。在中国，中耳炎是最常见的儿童疾病，急性中耳炎在生命的前5年内的流行率为90％，并且所有儿童中有90％至95％在2岁之前患有至少一次有记录的中耳积液。中耳炎的主要临床症状包括耳痛、听力下降、耳道内流水、流脓甚至流血等。浆液性中耳炎主要表现为耳痛、耳闷、耳堵、听力下降或耳鸣等。除经典症状外，还可能伴发全身症状，如发热、头痛等。由于慢性化脓性中耳炎的发生，中耳炎仍然是儿童死亡率的显著原因，所述慢性化脓性中耳炎常常导致永久性听力后遗症，并且由于颅内并发症估计导致全球超过25,000例死亡。2、中耳炎的出现通常意味着患者还遭受鼓膜炎与外耳道炎的困扰，外耳道炎与鼓膜炎是导致中耳炎的因素之一。现有技术中施用的治疗剂往往可以同时改善外耳道炎、鼓膜炎，以及中耳炎的症状，例如磺胺类药物、咪唑类药物、硝基咪唑类药物、喹诺酮类药物等历来被视为治疗外耳道炎和中耳炎的局部用药。3、其中，喹诺酮类抗菌药是二十世纪七十年代开始研究开发的合成抗菌药，由于其对革兰氏阴性菌、阳性菌、衣原体、支原体、核杆菌等均有较强的杀菌作用，稳定性好，能制成多种剂型供临床使用而受到广泛关注，其中依诺沙星、左氧氟沙星和氧氟沙星等已成为临床广泛使用的抗菌药物。4、在一项前瞻性的研究中（coatesh、eardropsandototoxicity、austprescr、2008:31:40-1）公开了喹诺酮类药物用于中耳炎的局部给药治疗的优势，因为这类抗菌药不存在氨基糖苷类抗菌药的听力毒性问题，其中以左氧氟沙星为最佳，其抗菌谱广，抗菌活性强，被广泛用于各种细菌感染。在中国，0.3%的氧氟沙星耳科溶液一直用于治疗敏感菌引起的中耳炎、外耳道炎、鼓膜炎。但是0.3%的氧氟沙星耳科溶液并不能在短期内治愈，需要长期用药，而长期用药引起的耐药菌也是目前困扰公众的问题。因此，有必要进一步提高药物的治疗效果。5、并且，在现有技术中耳用治疗剂往往伴随着“耳浴”的使用方式，即需要用滴耳液将外耳道完全滴满，而且滴的过程中要用手轻轻地拽一拽耳朵，使滴耳液能够留到外耳道深部并充满整个外耳道，让患耳朝上侧躺10-15分钟，这样就能使外耳道能够在药水里充分浸泡，当外耳道滴满液体后需要反复按压耳屏10-15分钟之后，之后让滴耳液流出。此过程十分复杂繁琐，不利于日常的治疗，对患者的依从性存在影响，因此，有必要进一步优化现有技术中施用滴耳剂的方式。6、中国专利202010441025.0中公开了一种治疗外耳道炎的凝胶缓释剂，采用了含药微囊的制剂结构组分，配以多种治疗剂与防腐剂的组合使用。该技术方案的不足之处在于防腐剂组分的使用。由于用于治疗外耳道炎和中耳炎的耳科溶液需要反复使用，因此通常会加入防腐剂，以防止容器中的细菌滋生，然而，部分患者可能会对防腐剂产生过敏反应，而且许多防腐剂具有细胞毒性，可能会对患者的外耳或中耳上皮造成损伤，因此，有必要进一步开发一种不含防腐剂的耳科制剂。技术实现思路1、本发明旨在提供一种生物利用率高、给药操作便捷，且不含防腐剂的用于耳部感染的药物组合物。2、目前对耳部感染的治疗由全身性经口抗生素组成，这是需要5至10天的多次剂量和全身暴露于抗生素的治疗。目前的治疗明显缺点，例如在感染部位缺乏有效浓度的药物和机会性感染的可能。本发明将提供一种非侵入的将活性治疗剂直接局部持续地递送到中耳以治疗中耳炎与外耳道炎等耳部疾病的药物组合物。3、本发明通过下述方案实现：4、一种药物组合物，其包括：a.治疗剂；b.渗透剂；c.原位凝胶基质。5、在某些实施方案中，药物组合物不含防腐剂成分，目的是避免部分患者可能会对防腐剂产生过敏反应。6、常规滴耳剂加入防腐剂的原因是由于用于治疗外耳炎和中耳炎的耳科用液反复给药，因此在给药耳时等耳科用液容器的前端被污染而细菌侵入时，通常配合防腐剂，以防止细菌在容器内繁殖。但是，由于患者有时会对防腐剂产生过敏反应，而且防腐剂多具有细胞损伤性，有时会对患者的外耳和中耳上皮产生损伤，因此，在某些实施方案中，药物组合物不含防腐剂成分。7、在某些实施方案中，治疗剂为一种或一种及以上喹诺酮类药物的组合，其优势在于可避免施用其他抗菌药带来的听力毒性问题。8、在某些实施方案中，治疗剂为左氧氟沙星或其药学上可接受盐。9、在某些实施方案中，每1ml溶液中左氧氟沙星或其药学上可接受盐的用量为10~20mg。10、在某些实施方案中，左氧氟沙星药理学上可接受盐可以是与盐酸或硫酸等无机酸的盐、与马来酸或酒石酸等有机酸的盐。11、在某些实施方案中，左氧氟沙星药理学上可接受盐可以是与钠或钾等碱金属的盐、与钙或镁等碱土类金属的盐、与铝或氨等无机碱的盐、与乙酰胺或二乙醇胺等有机碱的盐等。12、在某些实施方案中，渗透剂为一种或一种及以上化学渗透增强剂，其作用在于提高治疗剂或治疗剂组合穿过鼓膜屏障的通量。13、在发明人研发过程中面对的第一个问题是鼓膜的不可渗透性，鼓膜是一种三层膜，其外层是与外耳道皮肤连续的层状鳞状角质化上皮，最内层是立方形黏膜上皮。介于这些上皮之间的是纤维弹性结缔组织以及相关血管和神经的层。人鼓膜约100μm厚，但是由于其富含角蛋白和脂质的角质层，6至10个细胞层的外部上皮形成了针对除最小亲脂性分子之外的所有分子的不可渗透屏障。14、通过发明人坚持不断的挖掘，最终挖掘到数种被fda批准的安全性高的、可用于人体的，并且，可显著提高经皮药物递送中的小分子通量的化学渗透增强剂。这些试剂通常是表面活性剂，其包含具有亲水性头部和疏水性尾部的两亲性有机分子的异质组。已经研究了几类表面活性剂。表面活性剂通过吸附在界面处并除去充当增塑剂的水溶性试剂而可逆地修饰脂质。已知与阴离子表面活性剂相比，阳离子表面活性剂更大地提高渗透物通量，其进而又比非离子表面活性剂更大地提高渗透性。广泛范围的非表面活性剂化学增强剂(例如萜)也已被用于作用机制，包括角质形成细胞之内和之间的蛋白质变性，和/或修饰或破坏导致脂质双层流动性提高的脂质。15、在某些实施方案中，渗透增强剂可以是表面活性剂、萜、氨基酰胺、氨基酯、含叠氮化合物、醇或麻醉剂。渗透增强剂可以是表面活性剂、萜、氨基酰胺、氨基酯、含叠氮化合物、醇、吡咯烷酮、亚砜、脂肪酸或麻醉剂。在一些实施方案中，渗透增强剂是表面活性剂(例如阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂)。在一些实施方案中，渗透增强剂是萜。在一些实施方案中，组合物包含表面活性剂渗透增强剂和萜渗透增强剂。16、在某些实施方案中，渗透增强剂是十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸铵、月桂基硫酸钠、鲸蜡基三甲基溴化铵、苄索氯铵、椰油酰胺基丙基甜菜碱、鲸蜡醇、油醇、辛基葡糖苷、癸基麦芽糖苷、辛基硫酸钠、癸基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十七烷基硫酸钠、二十烷基硫酸钠、硫酸烟碱、牛磺胆酸硫酸钠、二甲基亚砜、十三烷基磷酸钠；癸基二甲基铵丙烷磺酸盐、肉豆蔻基二甲基铵丙烷磺酸盐、苄基二甲基十二烷基氯化铵、苄基二甲基十二烷基氯化铵、苄基二甲基肉豆蔻基氯化铵、苄基二甲基硬脂酰基氯化铵、辛基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60或聚山梨酯80。在某些实施方案中，渗透增强剂是辛基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、辛基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵、聚山梨酯20或聚山梨酯80。17、在某些实施方案中，渗透增强剂是月桂酰肌氨酸钠、山梨聚糖单油酸酯、辛苯聚醇-9、癸二酸二乙酯、聚丙烯酸钠或辛基十二烷醇。18、在某些实施方案中，渗透增强剂是类氮酮化合物。19、在某些实施方案中，渗透增强剂是含哌嗪化合物。20、在某些实施方案中，渗透增强剂是萜类。21、在某些实施方案中，渗透增强剂是柠檬烯、伞花烃、蒎烯、樟脑、薄荷醇、comphone、水芹烯、桧烯、萜品烯、冰片、桉树脑、香叶醇、里哪醇、胡椒酮、萜品醇、丁子香酚、乙酸丁子香酚酯、黄樟素、苯甲酸苄酯、蛇麻烯、β-石竹烯、桉油精(eucakytol)、己酸、辛酸、癸酸、十一烷酸、十二烷酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、胆酸；十一烷酸乙酯、月桂酸甲酯、肉豆蔻酸甲酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸棕榈酯、癸二酸二乙酯、单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、或乙基哌嗪羧酸酯。在一些实施方案中，渗透增强剂是柠檬烯。22、在某些实施方案中，渗透增强剂是布比卡因、丁卡因、普鲁卡因、丙美卡因、丙氧卡因、二甲卡因、环美卡因、氯普鲁卡因、苯佐卡因、利多卡因、丙胺卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因、地布卡因、阿替卡因、卡替卡因、依替卡因、甲哌卡因、哌罗卡因或三甲卡因。在一些实施方案中，渗透增强剂是布比卡因。23、在一些实施方案中，渗透增强剂是表面活性剂与萜的组合。24、在一些实施方案中，渗透增强剂是表面活性剂、萜与麻醉剂的组合。25、在一些实施方案中，渗透增强剂是选自以下的表面活性剂与萜的组合：辛基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、辛基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵、聚山梨酯20和聚山梨酯80。26、在一些实施方案中，渗透增强剂是选自以下的表面活性剂与柠檬烯的组合：辛基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、辛基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵、聚山梨酯20和聚山梨酯80。27、在一些实施方案中，渗透增强剂是十二烷基硫酸钠、柠檬烯或布比卡因，或者其组合。28、在一些实施方案中，渗透增强剂是十二烷基硫酸钠与柠檬烯的组合。29、在一些实施方案中，原位凝胶基质为温度敏感型凝胶基质、离子敏感型凝胶基质、ph敏感型凝胶基质、光敏感凝胶基质中的一种或一种以上的组合。30、在一些实施方案中，原位凝胶基质的类型包括但不限于：聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物、泊洛沙姆、泊洛沙胺、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基(羟乙基)纤维素、木葡聚糖、乙酸酯、邻苯二甲酸酯、胶乳、聚丙烯酸、聚(n-异丙基丙烯酰胺)、透明质酸、壳聚糖、葡聚糖和结冷胶，及其衍生物。31、在一些实施方案中，原位凝胶基质的类型包括但不限于：聚环氧乙烷或聚环氧丙烷。32、在一些实施方案中，原位凝胶基质的类型包括但不限于：聚乙烯/聚丙烯共聚物或聚乙烯/聚丙烯嵌段共聚物。33、在一些实施方案中，原位凝胶基质的类型包括但不限于：泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、泊洛沙林、泊洛沙姆124、泊洛沙姆237或泊洛沙姆338。34、在一些实施方案中，原位凝胶基质的类型包括但不限于：泊洛沙姆407。35、在一些实施方案中，原位凝胶基质的类型包括但不限于：泊洛沙姆和磷酸酯单体。36、在一些实施方案中，原位凝胶基质的类型包括但不限于：聚(乳酸)、聚(乙醇酸)和聚(乳酸-共-乙醇酸)；聚(三亚甲基碳酸酯)；聚二氧六环酮和共聚物；聚(琥珀酸丁二醇酯)(例如聚琥珀酸/己二酸丁二醇酯共聚物，和聚(己二酸丁二醇酯)；聚酸酐，例如聚(己二酸酐)和聚(癸二酸-共-1，3-双(对羧基苯氧基)羧基苯氧基)丙烷；聚(原酸酯)；1，4-丁二醇、己二酸和1，6-氨基己酸的聚合物；聚(酯氨基甲酸酯)；聚(酯酸酐)；酪氨酸-聚(环氧烷)衍生的聚(醚碳酸酯)；聚磷腈，聚丙烯酸酯如酪氨酸衍生的聚丙烯酸酯；聚(对苯二酸丁二醇酯)-聚(乙二醇)共聚物、聚(ε-己内酯)-聚(乙二醇))嵌段共聚物和聚(环氧乙烷)-聚(羟基丁酸酯)嵌段共聚物；聚丙基富马酸酯；聚缩醛；聚醚；生物可降解的聚氰基丙烯酸酯；生物可降解的聚氨基甲酸酯；聚磷酸酯；聚(酰胺-烯胺)；聚酰胺；聚(氨基酸)；聚己内酯；和聚羟基链烷酸酯。37、在一些实施方案中，原位凝胶基质的类型包括但不限于：含聚(乳酸)(pla)、聚(乙醇酸)(pga)、pla和pga的共聚物、聚(丙交酯-共-乙交酯)(plg)、聚(己内酯)(pcl)、聚(丙交酯-共-己内酯)(plc)或聚(乙交酯-共-己内酯)(pgc)。38、在一些实施方案中，原位凝胶基质的类型包括但不限于：壳聚糖、壳聚糖聚合物或其衍生物。39、在研发过程中，发明人偶然发现当外耳道出现炎症的时候，外耳道环境的ph值范围处于弱碱性，通过试验测量后得知当外耳道炎出现时，外耳道ph值范围在7.3~8.5之间，而正常状态下的外耳道ph值范围处于弱酸性，通过试验测量后得到相应的ph值范围在4.5~6.9之间，此种情况尤其适用于ph敏感型凝胶基质，ph敏感型凝胶基质具有优于温度敏感型凝胶基质与光敏型凝胶基质的稳定性，以及优于离子敏感型的便捷性。40、在一些实施方案中，原位凝胶基质的类型优选离子敏感型凝胶基质。41、在一些实施方案中，原位凝胶基质的类型优选阳离子型ph敏感凝胶基质。42、在一些实施方案中，药物组合物还包括ph调节剂。43、在一些实施方案中，ph调节剂的选用只要对给药对象生物机能和本发明的化合物的活性没有不良影响即可，没有特别限定。44、在一些实施方案中，ph调节剂可选盐酸、硝酸、氢氧化钠、氢氧化钾柠檬酸及其盐，如柠檬酸、三乙醇胺、二异丙醇胺柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸钙、柠檬酸锂、酒石酸钠、酒石酸钾、酒石酸钙、酒石酸锂等酒石酸及其盐、磷酸二氢钠.磷酸一氢钠、锂磷酸锂、磷酸钾、磷酸钙等磷酸及其盐、碳酸钠碳酸氢钠等碳酸及其盐盐、乳酸钠、乳酸钾、乳酸钙等乳酸及其盐、醋酸钠、醋酸钾、醋酸钙乙酸及其盐、硫酸钠、硫酸钾等硫酸及其盐、硼酸钠等硼酸及其盐、马来酸锂如锂、马来酸钠、马来酸钾、马来酸钙等马来酸及其盐、琥珀酸锂、琥珀酸可以从酸钠、琥珀酸钾、琥珀酸钙等琥珀酸及其盐或它们的混合物。45、本发明药物组合物的ph值范围只要在耳鼻科制剂所允许的范围内即可，ph值优选在4.5-7之间，ph值更优选5-6.5之间。46、在一些实施方案中，本发明提供一种药物组合物包括a.治疗剂；b.渗透剂；c.原位凝胶基质。47、在一些实施方案中，治疗剂优选喹诺酮类药物，例如左氧氟沙星。48、在一些实施方案中，左氧氟沙星的用量为每1ml溶液中左氧氟沙星或其药学上可接受盐的用量为10~20mg。49、在一些实施方案中，左氧氟沙星优选1.2-1.8％wt/vol。50、在一些实施方案中，渗透剂为布比卡因与柠檬烯的组合。51、由于施用传统左氧氟沙星滴耳剂的时候会产生令人不适的刺痛感，在本技术方案中，令人意想不到的是由于布比卡因本身的麻醉功能，其恰好可以缓解左氧氟沙星带来的刺痛感，但在试验的过程中，尤其布比卡因其本身的剧毒特性，对患者施用药物的限制颇多，如不按照标准操作将会带来一些未知的风险，经过研发人员考虑认为虽然布比卡因可以缓解施用左氧氟沙星导致的刺痛感，但是其本身具有不稳定性，不利于大规模生产、应用。52、之后在某次偶然的试验中，研发人员发现某些天然成分同样可以改善左氧氟沙星导致的刺痛感，例如巨藻提取物、褐藻提取物等海藻提取物，因其含有丰富的海藻多糖和维他命e，具有卓越的稳定性，并且富含的海藻多糖能有效抵抗外界有害物质的侵袭使得刺激性极大降低，通过试验对比发现施用海藻提取物达到的效果完全不亚于布比卡因。53、在一些实施方案中，化学渗透剂为柠檬烯。54、在一些实施方案中，柠檬烯用量为2-4％wt/vol。55、在一些实施方案中，原位凝胶基质为阳离子型ph敏感凝胶基质。56、在一些实施方案中，原位凝胶基质为壳聚糖。57、壳聚糖为常见的阳离子型ph敏感凝胶基质，符合本发明药物组合物的施用环境，即正常状态下的外耳道ph值范围处于弱酸性，当外耳道炎出现时ph值范围在7.3~8.5之间，发明人为了更进一步控制壳聚糖的ph敏感度能力，研发出一种丁二酰化壳聚糖，其对ph变化的敏感度要明显由于普通的壳聚糖，更契合药物组合物的施用环境。58、在一些实施方案中，药物组合物包括ph调节剂。59、在一些实施方案中，药物组合物不包括防腐剂。60、相比现有技术，本发明具有以下有益技术效果。61、1、本发明提供的药物组合物，使用了不同于现有技术的治疗剂用量，配以独特的化学渗透剂，可显著提高治疗效果。62、2、本发明提供的药物组合物，使用了独特的化学渗透剂，能够有效的通过鼓膜屏障，克服了现有技术中由于鼓膜屏障导致的药物限制问题。63、3、本发明提供的药物组合物，通过分析由外耳道炎导致的外耳道特殊的ph范围，采用ph敏感凝胶基质的方式进行药物施用，克服了现有技术中对于耳部疾病治疗的“耳浴”操作，增加了便利性，丰富了患者用药选择。64、4、本发明提供的药物组合物采用的阳离子型ph敏感凝胶基质，可以更好的控制对ph的敏感反应。65、5、本发明提供的药物组合物包括天然海藻提取物，可以有效缓解左氧氟沙星导致的刺痛感，提高患者给药依从性。66、6、本发明提供的药物组合物不含有防腐剂，可以有效避免部分患者在施用制剂时带来的过敏反应。67、术语定义：68、“mg”表示“毫克”；“min”表示“分钟”；“n”表示硬度单位“牛”；“rpm”表示转速“转/分钟”；“μm”表示“微米”；“s”表示“秒”；“ml”表示“毫升”；“mm”表示“毫米”；“hcl”表示“盐酸”；“m”表示摩尔浓度“摩尔/毫升”；“℃”表示“摄氏度”；“rrt”表示“相对保留时间”；“usp”表示“美国药典”；“rh”表示“相对湿度”。69、术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现。例如，“任选地其他药学上可接受的赋形剂”是指其他药学上可接受的赋形剂可以存在或可以不存在。70、在本发明的上文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。基于公开的数字，每一个数字的数值有可能会出现10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如1％、2％、3％、4％或5％的差异。71、“药学上可接受的”在此处意为：在充分的医学判断范围内，适于与人和低等动物组织接触而不存在不适宜的毒性、刺激性、过敏反应及类似反应、而且具有相当的合理获益/风险比率的物质或化合物。72、术语“重量百分比”或“以重量计的百分比”或“wt％”定义为制剂中单个组分的重量除以制剂所有组分的总重量然后乘以100。在某些情况下，若制剂具有外包衣，则总重量之中既可包括也可排除包衣重量。