达沙替尼联合槲皮素在制备治疗放射性脑损伤的

本发明涉及医药，具体涉及一种达沙替尼联合槲皮素在制备治疗放射性脑损伤的药物中的应用。背景技术：1、放射性脑损伤(radiation-inducedbraininjury，rbi)是头颈部肿瘤放疗后产生的常见神经系统损伤，近年来，头部放疗已成为原发性和转移性脑部恶性肿瘤的主要治疗方式之一，且通过放疗能明显延长患者生存，甚至可通过预防性颅脑照射预防小细胞肺癌脑转移，然而，随着脑部放疗普及以及患者生存时间延长，各种放疗相关神经毒性开始显现，尤其是脑部放疗后导致的放射性脑损伤，目前据统计50-90％接受头部照射后存活的肿瘤患者表现出不同程度的认知功能障碍，包括学习、记忆、逻辑、注意力等，严重者可出现阿尔兹海默样痴呆，严重影响患者生活质量。2、rbi根据放疗后发生时间可分为：急性、早迟发反应型及晚迟发反应型。急性放射性脑损伤是指在辐射暴露后数小时至数周内的急性脑损伤事件，其可导致头部不适、精神神经症状、记忆力下降等，为可逆性反应，贝伐单抗、甘露醇、糖皮质激素等可通过减轻脑水肿进而改善急性脑损伤。早迟发反应型(亚急性)放射性脑损伤一般出现在放疗后1-6个月，表现为嗜睡、易怒等神经精神反应，还包括恶心、呕吐等消化系统反应，甚至记忆力减退等。晚迟发型(慢性)放射性脑损伤即不可逆脑白质病，为放疗6个月后出现的脑损伤，最终导致认知障碍和性格改变，特别是全脑放疗，可导致弥漫性脑萎缩。然而对于迟发型放射性脑损伤治疗方案有效，有效率低。3、此外，近年来由于免疫治疗广泛使用以及放疗联合免疫治疗的抗肿瘤方案的日益普及，rbi的发生风险显著增加，严重制约了放射治疗的疗效。然而，rbi的具体机制复杂，在很大程度上仍然尚未完全阐明，对于迟发型rbi的治疗手段极其有限。因此，在现有机制中另辟蹊径探索放射性脑损伤的具体机制进而寻找减轻和预防放射性脑损伤的干预措施仍是精准医学治疗时代提高患者生存质量的关键挑战。4、目前就放射性脑损伤发病机制尚不明确，放疗可直接损伤神经元或神经胶质细胞，或通过间接改变周围微环境，影响脑功能。研究表明，少突胶质细胞祖细胞(opc)，作为成人中枢神经系统(cns)中的主要增殖细胞，是脑白质中髓鞘形成不可或缺的一部分，是影响rbi后髓鞘再生的关键因素。然而，近期的研究发现，对于opc功能来说，在老年动物白质病变中的opc数量并不能改善髓鞘再生，表明改善衰老的大脑opc微环境，最终促进opc分化成熟为少突胶质细胞可能才是髓鞘再生的瓶颈。辐射诱导的细胞衰老是组织功能障碍的重要媒介，近年来被认为是促进慢性炎症并导致放射性脑损伤的主要原因。衰老细胞会通过分泌不同成分的衰老相关分泌表型(sasp；包括白介素(interleukin，il)-6、肿瘤坏死因子α(tumournecrosisfactor-alpha，tnf-α)、白介素(interleukin，il)-1β等细胞因子、趋化因子、细胞外基质等)成为介导衰老细胞与opc的交流的媒介，影响髓鞘再生。因此，如何消除细胞衰老对于促进cns疾病的髓鞘再生十分必要。另外，rbi导致的血脑屏障(bbb)破坏在允许免疫和炎症细胞进入大脑方面起着至关重要的作用(工作基础2)，这可能加剧了rbi髓鞘的损害效应。因此，如何修复髓鞘，促进髓鞘再生可能才是最终逆转脑白质病变，减轻和预防损伤副作用的关键。bbb功能障碍对rbi髓鞘的影响值得探索。针对髓鞘再生的治疗策略可能在最大限度地减少辐射暴露引起的脱髓鞘的脑白质损害的病理后果方面发挥着重要作用。5、达沙替尼(dasatinib)是一种多酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗慢性髓性白血病。槲皮素(quercetin)是一种天然存在于多种植物中的黄酮类化合物，具有多种生物活性，包括抗氧化和抗炎作用。近年来随着衰老相关研究的不断深入，达沙替尼联合槲皮素(dasatinib+quercetin，d+q)这种“返老药”化合物的混合物，由于可以选择性地消除病理组织中的衰老细胞，从而抵消与年龄相关的致病过程，被作为非常有潜力的分子组合，目前已进入ii期临床试验(nct04313634)阶段。6、达沙替尼联合槲皮素给药目前已作为一种经典有潜力的抗衰老疗法，主要通过选择性清除衰老细胞来发挥治疗作用，这些衰老细胞在多种与年龄相关的疾病中起着关键作用。d+q的联合应用可以减轻阿茨海默病小鼠模型中的opc衰老进而减少aβ斑块聚集增加改善小鼠认知功能障碍。相似的研究还包括骨质疏松症、肥胖和放射性损伤等模型中同样体现，通过减少这些衰老细胞，可以改善或缓解这些疾病的症状和相关的功能障碍。这些研究为开发新的治疗策略提供了科学依据，特别是在抗衰老和提高老年生活质量方面具有重要意义。7、综上所述，rbi是脑部肿瘤患者放疗后常见并发症，但因其认知功能障碍相关机制及相关细胞分子基础尚不十分明确，特别是针对迟发性脑损伤缺乏有效的治疗手段及药物，因此，迫切希望能为临床提供有效治疗rbi的药物。通过清除脑中衰老细胞促进神经元轴突髓鞘再生或许是可行的干预措施。技术实现思路1、针对上述现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种达沙替尼联合槲皮素在制备治疗放射性脑损伤的药物中的用途。本发明采用沙替尼联合槲皮素(d+q)的联合药物疗法，克服现有了治疗方式及药物存在的不足，提供d+q作为治疗rbi药物的用途，扩大d+q药物适应症。2、为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：3、本发明提供一种达沙替尼联合槲皮素在制备治疗放射性脑损伤的药物中的应用。4、优选地，所述达沙替尼与所述槲皮素的质量比为1：10。5、优选地，所述放射性脑损伤为迟发型放射性脑损伤。6、优选地，所述药物包括有效量的活性成分达沙替尼和槲皮素、以及药学上可接受的载体。7、优选地，所述药物为药学上可接受的任意剂型，包括片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂、混悬剂和溶液剂中的至少一种。8、优选地，所述药物的给药方式采用口服给药、静脉注射给药和皮下包埋给药中的至少一种。9、本发明还提供一种达沙替尼联合槲皮素在制备改善放射性脑损伤导致的髓鞘损伤的药物中的应用。10、本发明还提供一种达沙替尼联合槲皮素在制备抑制放射性脑损伤导致的神经炎症的药物中的应用。11、本发明还提供一种达沙替尼联合槲皮素在制备抑制放射性脑损伤导致的小胶质细胞和星形胶质细胞激活的药物中的应用。12、本发明还提供一种达沙替尼联合槲皮素在制备抑制放射性脑损伤导致的人脑微血管周细胞和少突胶质细胞祖细胞衰老的药物中的应用。13、本发明通过构建小鼠rbi模型，d+q给药采用口服灌胃给药方式，研究d+q对rbi的作用并探讨其可能机制。14、实验数据显示，动物实验：15、1.改善放射后认知功能及运动功能：给药组小鼠在行为学实验中表现更佳、探索次数、活动度均有提升，生存率。16、2.改善神经脱髓鞘损伤：给药组小鼠的脱髓鞘改变明显减少，并且出现髓鞘再生重塑。17、3.改善放射性脑损伤衰老微环境：给药组小鼠辐射后的衰老微环境及相关表型明显表达下调，衰老的周细胞和opc显著下降。18、4.改善cns细胞：给药组小鼠脑中ki-67表达上调提示细胞增殖恢复。周细胞增殖恢复。19、细胞实验：20、1.改善周细胞和opc衰老微环境：给药组原代辐射后的衰老微环境及相关表型明显表达下调，衰老的周细胞和opc显著下降。21、2.减轻神经炎症：给药人脑微血管周细胞(hbvp)、opc释放的sasp因子表达降低。22、3.改善cns细胞：给药组hbvp的edu表达增加，提示细胞增殖恢复。23、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：24、本发明通过对d+q进行动物试验和细胞实验，探索d+q在rbi中的作用，发现在明确迟发型rbi损伤的情况下，一定剂量的d+q在改善放射性脑损伤，且有效减轻放射性脑衰老并改善髓鞘损伤。因此，拟扩大d+q药物新适应症：d+q可尝试用于迟发型放射性脑损伤及放射性衰老等疾病中。