癌症治疗中抗FGFR2抗体与化学治疗剂的组合的制作

本技术涉及针对成纤维细胞生长因子受体2(fgfr2)的抗体、包括针对fgfr2同种型fgfr2-iiib(也称为fgfr2b)的抗体与mfolfox6化学疗法组合在治疗某些癌症中的用途。背景技术：1、成纤维细胞生长因子(fgf)家族成员结合至四种已知的酪氨酸激酶受体即成纤维细胞生长因子受体1-4(fgfr1-4)及其同种型，其中各种fgf在不同程度上结合不同的fgfr(zhang等人,j.biol.chem.281:15694,2006)。人fgfr2的蛋白质序列提供于例如genbank基因座af487553中。每种fgfr由包括三个免疫球蛋白(ig)样结构域(d1、d2和d3)的细胞外结构域(ecd)、单个跨膜螺旋和细胞内催化激酶结构域组成(mohammadi等人,cytokinegrowth factor revs,16:107,2005)。fgf主要通过受体的d2和d3中的各区结合至受体。在d1与d2之间的接头中存在称为“酸盒”(ab)的一段连续的酸性氨基酸。据信含有d1和ab的区参与受体的自动抑制，其通过与配体结合而解除。2、fgfr的特征在于其mrna的多种可变剪接，从而导致多种同种型(ornitz等人,j.biol.chem.271:15292,1996；关于fgfr2及其同种型的序列，还参见swiss-prot p21802和同种型p21802-1至-20)。值得注意的是，存在含有所有三个ig结构域(α同种型)或仅含有两个ig结构域d2和d3结构域而无d1(β同种型)的形式。在fgfr1、fgfr2和fgfr3中，所有形式都含有d3的前半部分(表示为iiia)，但是两个可变外显子可用于d3的后半部分，从而产生iiib和iiic形式。对于fgfr2，这些分别被称为fgfr2-iiib和fgfr2-iiic(或仅fgfr2b和fgfr2c)；相应的β形式被称为fgfr2(β)iiib和fgfr2(β)iiic。fgfr2的fgfr2-iiib形式(也称为k-sam-ii)是fgf1和kgf家族成员(fgf7、fgf10和fgf22)的高亲和力受体，而fgfr2-iiic(也称为k-sam-i)良好结合fgf1和fgf2两者但不结合kgf家族成员(miki等人,proc.natl.acad.sci.usa 89:246,1992)。实际上，fgfr2-iiib是kgf家族成员的唯一受体(ornitz等人,1996,见前引书)并且因此也称为kgfr。3、fgfr及其同种型在各种组织中差异表达。fgfr2-iiib(以及fgfr1和fgfr3的iiib形式)在上皮组织中表达，而fgfr2-iiic在间充质组织中表达(duan等人,j.biol.chem.267:16076,1992；ornitz等人,1996,见前引书)。这些受体的某些fgf配体具有相反的表达模式。因此，包括fgf7(kgf)、fgf10和fgf22在内的kgf亚家族成员仅结合至fgfr2-iiib(zhang等人，见前引书)并且在间充质组织中表达，且上皮细胞的旁分泌效应子可能也是如此(ornitz等人,1996,见前引书)。相比之下，fgf4亚家族成员fgf4-6结合至fgfr2-iiic并在上皮谱系和间充质谱系两者中表达，并且因此可具有自分泌或旁分泌功能。由于fgfr2及其配体的同种型的表达模式，fgfr2在上皮-间充质相互作用中发挥作用(finch等人,dev.dyn.203:223,1995)，因此在小鼠中敲除fgfr2-iiib导致严重的胚胎缺陷和致死性不足为奇(de moerlooze等人,development 127:483,2000)。4、kgf(fgf7)和kgfr(fgfr2-iiib)在许多胰腺癌中过表达(ishiwata等人,am.j.pathol.153:213,1998)，并且它们的共表达与不良预后相关(cho等人,am.j.pathol.170:1964,2007)。fgfr2基因的体细胞突变在一大组子宫内膜(子宫)癌的12％中发现，并且在若干测试病例中是肿瘤细胞存活所需的(dutt等人,proc.natl.acad.sci.usa 105:8713,2008)。在两种肿瘤中，发现fgfr2突变是与阿佩尔综合征(apert syndrome)相关的相同s252w取代。fgfr2的扩增和过表达与具有特别不良的预后的未分化、弥漫型胃癌相关，并且小分子化合物对fgfr2活性的抑制有效地抑制此类癌细胞的增殖(kunii等人,cancer res.68:2340,2008；nakamura等人,gastroenterol.131:1530,2006)。5、据报告，抑制fgfr信号传导可在乳腺癌中提高抗肿瘤免疫力并损害转移。(参见例如，t.ye等人,breast cancer res.treat.143:435-446(2014)。)例如，抗fgfr2抗体也已在胃癌模型中进行了测试。特定抗fgfr2抗体描述于例如美国专利号8,101,723 b2中，包括结合人fgfr2-iiib、但结合不佳或不结合至fgfr2-iiic的单克隆抗体，反之亦然。美国专利公布号2015-0050273 a1描述与fgfr2-iiib结合的某些无岩藻糖基化抗体。技术实现思路1、本公开包括例如治疗受试者的胃肠癌(如胃癌)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的抗成纤维细胞生长因子受体2(抗fgfr2)和改良的folfox6(mfolfox6)化学疗法。在一些实施方案中，所述抗fgfr2抗体是抗fgfr2-iiib抗体。在一些实施方案中，所述抗fgfr2-iiib抗体具有一种或多种以下性质：以比结合至fgfr2-iiic更高的亲和力结合至fgfr2-iiib或不可检测地结合至fgfr2-iiic；抑制fgf2与人fgfr2的结合；抑制fgf7与人fgfr2的结合；在小鼠肿瘤模型中抑制人肿瘤的生长；诱导adcc活性；具有增强的adcc活性；无岩藻糖基化；与对照相比，能够增加小鼠肿瘤模型中的肿瘤组织中的pd-l1阳性细胞、nk细胞、cd3+t细胞、cd4+t细胞、cd8+t细胞和巨噬细胞中的一种或多种的数量。2、在一些实施方案中，所述抗fgfr2-iiib抗体包含重链和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：重链高变区h1(hvr-h1)，所述hvr-h1包含seq id no:6的氨基酸序列；hvr-h2，所述hvr-h2包含seq id no:7的氨基酸序列；以及hvr-h3，所述hvr-h3包含seq id no:8的氨基酸序列；并且所述轻链可变区包含：轻链高变区l1(hvr-l1)，所述hvr-l1包含seq idno:9的氨基酸序列；hvr-l2，所述hvr-l2包含seq id no:10的氨基酸序列；以及hvr-l3，所述hvr-l3包含seq id no:11的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗fgfr2-iiib抗体的重链可变结构域包含与seq id no:4的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗fgfr2-iiib抗体的轻链可变结构域包含与seq id no:5的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗fgfr2-iiib抗体的重链可变结构域包含seq id no:4的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗fgfr2-iiib抗体的轻链可变结构域包含seq id no:5的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗fgfr2-iiib抗体的重链包含与seq id no:2的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗fgfr2-iiib抗体包含与seq id no:3的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗fgfr2-iiib抗体的重链包含seq id no:2的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗fgfr2-iiib抗体的轻链包含seq id no:3的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗fgfr2-iiib抗体是嵌合、人源化或人抗体。在一些实施方案中，所述抗fgfr2-iiib抗体是选自fab、fv、scfv、fab'和(fab')2。3、在本文方法的一些实施方案中，抗fgfr2-iiib抗体具有一种或多种以下性质：在位置asn297缺少岩藻糖；包含κ轻链恒定区；包含igg1重链恒定区；与具有在位置asn297处岩藻糖基化的相同氨基酸序列的抗体相比，在体外具有增强的adcc活性；与具有在位置asn297处岩藻糖基化的相同氨基酸序列的抗体相比，对fcγriiia具有增强的亲和力；与对照相比，能够增加小鼠肿瘤模型中的肿瘤组织中pd-l1阳性细胞、nk细胞、cd3+t细胞、cd4+t细胞、cd8+t细胞和巨噬细胞中的一种或多种的数量。4、在本文方法的一些实施方案中，所述受试者患有局部晚期、不可切除或转移的胃癌。在一些实施方案中，胃癌是胃食管癌。5、在本文方法的一些实施方案中，以6-15mg/kg、10-15mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg或15mg/kg的剂量施用所述抗fgfr2-iiib抗体。在一些实施方案中，每10-21天一次、每10-15天一次、每10天一次、每11天一次、每12天一次、每13天一次、每14天一次、每15天一次、每16天一次、每17天一次、每18天一次、每19天一次、每20天一次或每21天一次施用所述抗fgfr2-iiib抗体。在一些实施方案中，以6mg/kg、10mg/kg或15mg/kg的剂量施用所述抗fgfr2-iiib抗体，其中每14天一次施用所述抗fgfr2-iiib抗体。6、在一些实施方案中，以如下剂量方案施用所述抗fgfr2-iiib抗体：(a)以6-15mg/kg的剂量，其中每14天一次施用所述抗fgfr2-iiib抗体；(b)以6mg/kg的剂量，其中每14天一次施用所述抗fgfr2-iiib抗体；(c)以10mg/kg的剂量，其中每14天一次施用所述抗fgfr2-iiib抗体；或(d)以15mg/kg的剂量，其中每14天一次施用所述抗fgfr2-iiib抗体。在一些实施方案中，(a)以6-15mg/kg、10-15mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg或15mg/kg的剂量每11-17天、每12-16天、每13-15天或每14天一次施用所述抗fgfr2-iiib抗体，并且(b)在(a)的两个剂量之间施用3-8mg/kg、5-8mg/kg、7-8mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg或8mg/kg的至少一个插入剂量，并且其中(b)的剂量低于(a)的剂量。在一些实施方案中，(i)(a)的剂量是每13-15天10-15mg/kg；(ii)(a)的剂量是每13-15天15mg/kg；(iii)(b)的剂量是5-8mg/kg并且在(a)的至少一个剂量后6-8天且在(a)的后续剂量之前6-8天施用；(iv)(a)的剂量是每13-15天10-15mg/kg，并且(b)的剂量是7-8mg/kg并在(a)的至少一个剂量后6-8天且在(a)的后续剂量之前6-8天施用；(v)(a)的剂量是每14天15mg/kg，并且(b)的剂量是7-8mg/kg并在(a)的至少一个剂量后7天且在(a)的后续剂量之前7天施用；(vi)(a)的剂量是每14天15mg/kg，并且(b)的剂量是7.5mg/kg并在(a)的至少一个剂量后7天且在(a)的后续剂量之前7天施用；和/或(vii)(b)的剂量在(i)至(vi)中的任一者中(a)的剂量的第一次施用后施用。在一些实施方案中，以15mg/kg的剂量每14天一次施用所述抗fgfr2-iiib抗体，同时在第一次施用所述抗fgfr2-iiib抗体后6-8天，以7.5mg/kg的剂量进一步施用所述抗fgfr2-iiib抗体。在一些此类实施方案中，以15mg/kg的剂量每14天一次施用所述抗fgfr2-iiib抗体，同时在第一次施用所述抗fgfr2-iiib抗体后7天，以7.5mg/kg的剂量施用所述抗fgfr2-iiib抗体。在一些此类实施方案中，7.5mg/kg剂量仅一次给予，即在第一与第二15mg/kg施用之间。7、在本文方法的一些实施方案中，mfolfox6包括通过静脉内(iv)输注或iv团注施用85mg/m2奥沙利铂、400mg/m2甲酰四氢叶酸和400mg/m2 5-氟尿嘧啶(5-fu)。在一些实施方案中，mfolfox6包括通过静脉内(iv)输注或iv团注施用85mg/m2奥沙利铂、400mg/m2甲酰四氢叶酸和400mg/m2 5-氟尿嘧啶(5-fu)，随后在44-48小时内通过静脉内输注施用2400mg/m25-fu。在一些实施方案中，每10-21天一次、每10-15天一次、每10天一次、每11天一次、每12天一次、每13天一次、每14天一次、每15天一次、每16天一次、每17天一次、每18天一次、每19天一次、每20天一次或每21天一次施用mfolfox6。在一些实施方案中，每14天一次施用mfolfox6。在一些实施方案中，mfolfox6包括通过静脉内(iv)输注或iv团注施用85mg/m2奥沙利铂、400mg/m2甲酰四氢叶酸和400mg/m2 5-氟尿嘧啶(5-fu)，随后在44-48小时内通过静脉内输注施用2400mg/m2 5-fu，其中每14天一次施用mfolfox6。8、在本文方法的一些实施方案中，所述抗fgfr2-iiib抗体和mfolfox6同时或顺序施用。在一些实施方案中，在施用所述抗fgfr2-iiib抗体之前给予mfolfox6的一次或多次施用。在一些实施方案中，在施用所述抗fgfr2-iiib抗体之前给予mfolfox6的两次施用。在一些实施方案中，所述抗fgfr2-iiib抗体与mfolfox6在同一天且在mfolfox6施用之前施用。9、在一些实施方案中，先前已确定胃癌过表达fgfr2-iiib和/或先前已确定胃癌具有fgfr2基因扩增。在一些实施方案中，所述方法还包括确定胃癌是否过表达fgfr2-iiib和/或确定胃癌是否具有fgfr2基因扩增。在一些实施方案中，通过免疫组织化学(ihc)在蛋白质水平下确定fgfr2-iiib过表达。在一些实施方案中，先前确定或通过在至少10％、20％、30％、40％或50％的肿瘤细胞中3+的ihc信号确定过表达。在一些实施方案中，先前确定或者通过使用荧光原位杂交(fish)获得fgfr2与10号染色体着丝粒(cen10)的比率来确定fgfr2基因扩增，其中如果通过fish确定的fgfr2/cen10比率大于或等于2，则认为fgfr2基因被扩增。在一些实施方案中，先前检测到或在循环肿瘤dna(ctdna)中检测到fgfr2扩增。10、本公开的一些实施方案涵盖治疗受试者的局部晚期、不可切除或转移性胃癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的抗成纤维细胞生长因子受体2iiib(抗fgfr2-iiib)抗体和改良的folfox6(mfolfox6)化学疗法，其中所述抗fgfr2-iiib抗体包含重链和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：11、(i)hvr-h1，所述hvr-h1包含seq id no:6的氨基酸序列；12、(ii)hvr-h2，所述hvr-h2包含seq id no:7的氨基酸序列；13、以及14、(iii)hvr-h3，所述hvr-h3包含seq id no:8的氨基酸序列；15、并且所述轻链可变区包含：16、(iv)hvr-l1，所述hvr-l1包含seq id no:9的氨基酸序列；17、(v)hvr-l2，所述hvr-l2包含seq id no:10的氨基酸序列；18、以及19、(vi)hvr-l3，所述hvr-l3包含seq id no:11的氨基酸序列；20、其中所述抗fgfr2-iiib抗体以10-15mg/kg的剂量静脉内施用，随后施用mfolfox6，所述mfolfox6包括通过静脉内输注或iv团注施用85mg/m2奥沙利铂、400mg/m2甲酰四氢叶酸和400mg/m25-氟尿嘧啶(5-fu)，随后在44-48小时内通过静脉内输注施用2400mg/m2 5-fu；并且其中每2周施用抗fgfr2-iiib和mfolfox6。本公开的一些实施方案涵盖治疗受试者的局部晚期、不可切除或转移性胃癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的抗成纤维细胞生长因子受体2iiib(抗fgfr2-iiib)抗体和改良的folfox6(mfolfox6)化学疗法，其中所述抗fgfr2-iiib抗体包含重链和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：21、(i)hvr-h1，所述hvr-h1包含seq id no:6的氨基酸序列；22、(ii)hvr-h2，所述hvr-h2包含seq id no:7的氨基酸序列；以及23、(iii)hvr-h3，所述hvr-h3包含seq id no:8的氨基酸序列；24、并且所述轻链可变区包含：25、(iv)hvr-l1，所述hvr-l1包含seq id no:9的氨基酸序列；26、(v)hvr-l2，所述hvr-l2包含seq id no:10的氨基酸序列；27、以及28、(vi)hvr-l3，所述hvr-l3包含seq id no:11的氨基酸序列；29、其中每13-15天施用所述抗fgfr2-iiib抗体和mfolfox6，并且任选地，其中在6-15mg/kg抗fgfr2-iiib抗体的第一剂量后6-8天且在6-15mg/kg抗fgfr2-iiib抗体的第二剂量之前施用3-8mg/kg抗fgfr2-iiib抗体的单剂量。在一些此类实施方案中，(a)以15mg/kg的剂量静脉内施用所述抗fgfr2-iiib抗体，(b)在同一天每14天施用所述抗fgfr2-iiib抗体和mfolfox6，并且(c)在15mg/kg抗fgfr2-iiib抗体的第一剂量后7天且在15mg/kg抗fgfr2-iiib抗体的第二剂量之前施用7.5mg/kg抗fgfr2-iiib抗体的单剂量。30、在本文的一些实施方案中，先前已确定胃癌过表达fgfr2-iiib(如通过在至少10％的肿瘤细胞中3+的ihc信号所指示)和/或先前已确定胃癌在ctdna中具有fgfr2基因扩增。在一些此类实施方案中，在第一次施用抗fgfr2-iiib抗体之前，受试者接受了mfolfox6的两次施用。31、本公开还涵盖包含如本文所述的抗fgfr2-iiib抗体以及奥沙利铂、甲酰四氢叶酸和5-fu中的每一者的组合物，所述组合物例如用于根据以上方法中的任一种治疗患者的胃肠癌(如胃癌)。在一些实施方案中，所述组合物包含如本文所述的抗fgfr2-iiib抗体与奥沙利铂、甲酰四氢叶酸和5-fu中的至少一者的组合。在一些实施方案中，所述抗fgfr2-iiib抗体和奥沙利铂、甲酰四氢叶酸和5-fu中的至少一者是在分开的容器或隔室中。在一些此类实施方案中，所述组合物包含在分开的容器或隔室中的所述抗体以及奥沙利铂、甲酰四氢叶酸和5-fu中的每一者的组合。在一些实施方案中，所述组合物还包括用于胃肠癌(例如胃癌)治疗的说明书。32、在本文方法或组合物的一些实施方案中，所述抗fgfr2-iiib抗体具有美国专利号8,101,723b2中描述的单克隆抗体gal-fr21、gal-fr22或gal-fr23的重链和轻链高变区(hvr)h1、h2、h3、l1、l2和l3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗fgfr2-iiib抗体重链可变区包含：(i)hvr-h1，所述hvr-h1包含seq id no:6的氨基酸序列；(ii)hvr-h2，所述hvr-h2包含seq id no:7的氨基酸序列；以及(iii)hvr-h3，所述hvr-h3包含seq id no:8的氨基酸序列；并且所述轻链可变区包含：(iv)hvr-l1，所述hvr-l1包含seq id no:9的氨基酸序列；(v)hvr-l2，所述hvr-l2包含seq id no:10的氨基酸序列；以及(vi)hvr-l3，所述hvr-l3包含seq id no:11的氨基酸序列。33、在一些实施方案中，所述抗fgfr2-iiib抗体具有与seq id no:4的氨基酸序列至少95％、如至少97％、至少98％或至少99％相同或包含seq id no:4的氨基酸序列的重链可变结构域。在一些实施方案中，所述抗fgfr2-iiib抗体具有与seq id no:5的氨基酸序列至少95％、如至少97％、至少98％或至少99％相同或包含seq id no:5的氨基酸序列的轻链可变结构域。在一些实施方案中，所述重链可变结构域与seq id no:4的氨基酸序列至少95％、如至少97％、至少98％或至少99％相同，或包含seq id no:4的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域与seq id no:5的氨基酸序列至少95％、如至少97％、至少98％或至少99％相同，或包含seq id no:5的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗fgfr2-iiib抗体具有与seq id no:2的氨基酸序列至少95％、如至少97％、至少98％或至少99％相同或包含seqid no:2的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，所述抗fgfr2-iiib抗体具有与seq idno:3的氨基酸序列至少95％、如至少97％、至少98％或至少99％相同或包含seq id no:3的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，所述重链与seq id no:2的氨基酸序列至少95％、如至少97％、至少98％或至少99％相同，或包含seq id no:2的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域与seq id no:3的氨基酸序列至少95％、如至少97％、至少98％或至少99％相同，或包含seq id no:3的氨基酸序列。34、在一些实施方案中，所述抗fgfr2-iiib抗体重链可变区包含：(i)cdr1，所述cdr1包含seq id no:16的氨基酸序列；(ii)cdr2，所述cdr2包含seq id no:17的氨基酸序列；以及(iii)cdr3，所述cdr3包含seq id no:18的氨基酸序列；并且所述轻链可变区包含：(iv)cdr1，所述cdr1包含seq id no:20的氨基酸序列；(v)cdr2，所述cdr2包含seq id no:21的氨基酸序列；以及(vi)cdr3，所述cdr3包含seq id no:22的氨基酸序列。35、在一些实施方案中，所述抗fgfr2-iiib抗体具有与seq id no:15的氨基酸序列至少95％、如至少97％、至少98％或至少99％相同或包含seq id no:15的氨基酸序列的重链可变结构域。在一些实施方案中，所述抗fgfr2-iiib抗体具有与seq id no:19的氨基酸序列至少95％、如至少97％、至少98％或至少99％相同或包含seq id no:19的氨基酸序列的轻链可变结构域。在一些实施方案中，所述重链可变结构域与seq id no:15的氨基酸序列至少95％、如至少97％、至少98％或至少99％相同，或包含seq id no:15的氨基酸序列；并且所述轻链可变结构域与seq id no:19的氨基酸序列至少95％、如至少97％、至少98％或至少99％相同，或包含seq id no:19的氨基酸序列。36、在一些实施方案中，所述抗fgfr2-iiib抗体无岩藻糖基化。在一些实施方案中，所述抗体在asn297处缺少岩藻糖。在一些实施方案中，所述抗fgfr2-iiib抗体包含κ轻链恒定区。在一些实施方案中，所述抗体包含igg1重链恒定区。在一些实施方案中，与具有在asn297处岩藻糖基化的相同氨基酸序列的抗体相比，无岩藻糖基化抗体在体外和/或体内具有增强的adcc(抗体依赖性细胞毒性)活性。在一些实施方案中，与具有在位置asn297处岩藻糖基化的相同氨基酸序列的抗体相比，无岩藻糖基化抗体对fcγriiia具有增强的亲和力。在一些实施方案中，与对照相比(例如，与不靶向fgfr2的对照抗体相比)，无岩藻糖基化抗体能够增加小鼠异种移植物和/或同系肿瘤模型中的肿瘤组织中pd-l1阳性细胞、nk细胞、cd3+t细胞、cd4+t细胞、cd8+t细胞和巨噬细胞中的一种或多种的数量。37、具体地，本技术提供了以下方案：38、1.一种治疗受试者的胃癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的抗成纤维细胞生长因子受体2iiib(抗fgfr2-iiib)抗体和改良的folfox6(mfolfox6)化学疗法。39、2.如方案1所述的方法，其中所述抗fgfr2-iiib抗体具有一种或多种以下性质：40、a.以比结合至fgfr2-iiic更高的亲和力结合至fgfr2-iiib或者不可检测地结合至fgfr2-iiic；41、b.抑制fgf2与人fgfr2的结合；42、c.抑制fgf7与人fgfr2的结合；43、d.在小鼠肿瘤模型中抑制人肿瘤的生长；44、e.诱导adcc活性；45、f.具有增强的adcc活性；46、g.无岩藻糖基化；和47、h.与对照相比，能够增加小鼠肿瘤模型中的肿瘤组织中pd-l1阳性细胞、nk细胞、cd3+t细胞、cd4+t细胞、cd8+t细胞和巨噬细胞中的一种或多种的数量。48、3.如方案1或2所述的方法，其中所述抗fgfr2-iiib抗体包含重链和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：49、(i)hvr-h1，所述hvr-h1包含seq id no:6的氨基酸序列；50、(ii)hvr-h2，所述hvr-h2包含seq id no:7的氨基酸序列；以及51、(iii)hvr-h3，所述hvr-h3包含seq id no:8的氨基酸序列；52、并且所述轻链可变区包含：53、(iv)hvr-l1，所述hvr-l1包含seq id no:9的氨基酸序列；54、(v)hvr-l2，所述hvr-l2包含seq id no:10的氨基酸序列；以及55、(vi)hvr-l3，所述hvr-l3包含seq id no:11的氨基酸序列。56、4.如方案3所述的方法，其中所述抗fgfr2-iiib抗体的重链可变结构域包含与seqid no:4的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列。57、5.如方案3或4所述的方法，其中所述抗fgfr2-iiib抗体的轻链可变结构域包含与seq id no:5的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列。58、6.如方案3至5中任一项所述的方法，其中所述抗fgfr2-iiib抗体的重链可变结构域包含seq id no:4的氨基酸序列。59、7.如方案3至6中任一项所述的方法，其中所述抗fgfr2-iiib抗体的轻链可变结构域包含seq id no:5的氨基酸序列。60、8.如方案3所述的方法，其中所述抗fgfr2-iiib抗体的重链包含与seq id no:2的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列。61、9.如方案3或8所述的方法，其中所述抗fgfr2-iiib抗体的轻链包含与seq id no:3的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列。62、10.如方案3、8或9中任一项所述的方法，其中所述抗fgfr2-iiib抗体的重链包含seq id no:2的氨基酸序列。63、11.如方案3或8-10中任一项所述的方法，其中所述抗fgfr2-iiib抗体的轻链包含seq id no:3的氨基酸序列。64、12.如方案1-11中任一项所述的方法，其中所述抗fgfr2-iiib抗体是嵌合、人源化或人的。65、13.如方案1-7中任一项所述的方法，其中所述抗fgfr2-iiib抗体选自fab、fv、scfv、fab'和(fab')2。66、14.如方案3-13中任一项所述的方法，其中所述抗fgfr2-iiib抗体无岩藻糖基化。67、15.如方案3-14中任一项所述的方法，其中所述抗fgfr2-iiib抗体具有一种或多种以下性质：68、a.在位置asn297处缺少岩藻糖；69、b.包含κ轻链恒定区；70、c.包含igg1重链恒定区；71、d.与具有在位置asn297处岩藻糖基化的相同氨基酸序列的抗体相比，在体外具有增强的adcc活性；72、e.与具有在位置asn297处岩藻糖基化的相同氨基酸序列的抗体相比，对fcγriiia具有增强的亲和力；和73、f.与对照相比，能够增加小鼠肿瘤模型中的肿瘤组织中pd-l1阳性细胞、nk细胞、cd3+t细胞、cd4+t细胞、cd8+t细胞和巨噬细胞中的一种或多种的数量。74、16.如方案1-15中任一项所述的方法，其中所述胃癌是局部晚期、不可切除或转移性的。75、17.如方案1-16中任一项所述的方法，其中以6-15mg/kg、10-15mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg或15mg/kg的剂量施用所述抗fgfr2-iiib抗体。76、18.如方案1-17中任一项所述的方法，其中每7-21天一次、每7-15天一次、每7-10天一次、每10-14天一次、每11-17天一次、每12-16天一次、每13-15天一次、每7天一次、每8天一次、每9天一次、每10天一次、每11天一次、每12天一次、每13天一次、每14天一次、每15天一次、每16天一次、每17天一次、每18天一次、每19天一次、每20天一次或每21天一次施用所述抗fgfr2-iiib抗体。77、19.如方案18所述的方法，其中以如下剂量方案施用所述抗fgfr2-iiib抗体：78、(a)以6-15mg/kg的剂量，其中每14天一次施用所述抗fgfr2-iiib抗体；79、(b)以6mg/kg的剂量，其中每14天一次施用所述抗fgfr2-iiib抗体；80、(c)以10mg/kg的剂量，其中每14天一次施用所述抗fgfr2-iiib抗体；或81、(d)以15mg/kg的剂量，其中每14天一次施用所述抗fgfr2-iiib抗体。82、20.如方案18所述的方法，其中(a)以6-15mg/kg、10-15mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg或15mg/kg的剂量每11-17天、每12-16天、每13-15天或每14天一次施用所述抗fgfr2-iiib抗体，并且其中(b)在(a)的两个剂量之间施用3-8mg/kg、5-8mg/kg、7-8mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg或8mg/kg的至少一个插入剂量，并且其中(b)的所述剂量低于(a)的所述剂量。83、21.如方案20所述的方法，其中：84、(i)(a)的所述剂量是每13-15天10-15mg/kg；85、(ii)(a)的所述剂量是每13-15天15mg/kg；86、(iii)(b)的所述剂量是5-8mg/kg并且在(a)的至少一个剂量后6-8天且在(a)的后续剂量之前6-8天施用；87、(iv)(a)的所述剂量是每13-15天10-15mg/kg，并且(b)的所述剂量是7-8mg/kg并在(a)的至少一个剂量后6-8天且在(a)的后续剂量之前6-8天施用；88、(v)(a)的所述剂量是每14天15mg/kg，并且(b)的所述剂量是7-8mg/kg并在(a)的至少一个剂量后7天且在(a)的后续剂量之前7天施用；89、(vi)(a)的所述剂量是每14天15mg/kg，并且(b)的所述剂量是7.5mg/kg并在(a)的至少一个剂量后7天且在(a)的后续剂量之前7天施用；和/或90、(vii)(b)的所述剂量在(i)至(vi)中的任一者中(a)的所述剂量的第一次施用后施用。91、22.如方案19所述的方法，其中以15mg/kg的剂量每14天一次施用所述抗fgfr2-iiib抗体，并且其中在所述抗fgfr2-iiib抗体的第一次施用后6-8天，以7.5mg/kg的剂量进一步施用所述抗fgfr2-iiib抗体。92、23.如方案22所述的方法，其中以15mg/kg的剂量每14天一次施用所述抗fgfr2-iiib抗体，并且其中在所述抗fgfr2-iiib抗体的第一次施用后7天，以7.5mg/kg的剂量施用所述抗fgfr2-iiib抗体。93、24.如方案1-23中任一项所述的方法，其中所述mfolfox6包括通过静脉内(iv)输注或iv团注施用85mg/m2奥沙利铂、400mg/m2甲酰四氢叶酸和400mg/m2 5-氟尿嘧啶(5-fu)。94、25.如方案24所述的方法，其中所述mfolfox6包括通过静脉内(iv)输注或iv团注施用85mg/m2奥沙利铂、400mg/m2甲酰四氢叶酸和400mg/m2 5-氟尿嘧啶(5-fu)，随后在44-48小时内通过iv输注施用2400mg/m2 5-fu。95、26.如方案24或25所述的方法，其中每10-21天一次、每10-15天一次、每10天一次、每11天一次、每12天一次、每13天一次、每14天一次、每15天一次、每16天一次、每17天一次、每18天一次、每19天一次、每20天一次或每21天一次施用所述mfolfox6。96、27.如方案26所述的方法，其中每14天一次施用所述mfolfox6。97、28.如方案24所述的方法，其中所述mfolfox6包括通过静脉内(iv)输注或iv团注施用85mg/m2奥沙利铂、400mg/m2甲酰四氢叶酸和400mg/m2 5-氟尿嘧啶(5-fu)，随后在44-48小时内通过iv输注施用2400mg/m2 5-fu，并且其中每14天一次施用所述mfolfox6。98、29.如方案1至28中任一项所述的方法，其中所述抗fgfr2-iiib抗体和所述mfolfox6同时或顺序施用。99、30.如方案29所述的方法，其中在施用所述抗fgfr2-iiib抗体之前给予所述mfolfox6的一次或多次施用。100、31.如方案30所述的方法，其中在施用所述抗fgfr2-iiib抗体之前给予所述mfolfox6的两次施用。101、32.如方案29所述的方法，其中在施用所述抗fgfr2-iiib抗体之前给予所述mfolfox6的两次施用。102、33.如方案28所述的方法，其中所述抗fgfr2-iiib抗体与所述mfolfox6在同一天且在mfolfox6施用之前施用。103、34.如方案1-33中任一项所述的方法，其中先前已确定所述胃癌过表达fgfr2-iiib和/或先前已确定所述胃癌具有fgfr2基因扩增。104、35.如方案1-33中任一项所述的方法，其中所述方法还包括确定所述胃癌是否过表达fgfr2-iiib和/或确定所述胃癌是否具有fgfr2基因扩增。105、36.如方案34或35所述的方法，其中通过免疫组织化学(ihc)确定fgfr2-iiib过表达。106、37.如方案36所述的方法，其中先前确定或通过在至少10％、20％、30％、40％或50％的肿瘤细胞中+2或3+的ihc信号确定所述过表达。107、38.如方案34或35所述的方法，其中先前确定或者通过使用荧光原位杂交(fish)获得fgfr2与10号染色体着丝粒(cen10)的比率来确定所述fgfr2基因扩增，其中如果通过fish确定的fgfr2/cen10比率大于或等于2，则认为所述fgfr2基因被扩增。108、39.如方案34、35或38所述的方法，其中先前检测到或在循环肿瘤dna(ctdna)中检测到所述fgfr2扩增。109、40.一种疗受试者的过表达fgfr2-iiib的局部晚期、不可切除或转移性胃癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的抗fgfr2-iiib抗体和改良的folfox6(mfolfox6)化学疗法，110、其中所述抗fgfr2-iiib抗体无岩藻糖基化并且包含重链和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：111、(i)hvr-h1，所述hvr-h1包含seq id no:6的氨基酸序列；112、(ii)hvr-h2，所述hvr-h2包含seq id no:7的氨基酸序列；以及113、(iii)hvr-h3，所述hvr-h3包含seq id no:8的氨基酸序列；114、并且所述轻链可变区包含：115、(iv)hvr-l1，所述hvr-l1包含seq id no:9的氨基酸序列；116、(v)hvr-l2，所述hvr-l2包含seq id no:10的氨基酸序列；以及117、(vi)hvr-l3，所述hvr-l3包含seq id no:11的氨基酸序列；118、并且其中所述抗fgfr2-iiib抗体以6-15mg/kg的剂量静脉内施用，随后施用所述mfolfox6，其包括通过iv输注或iv团注施用85mg/m2奥沙利铂、400mg/m2甲酰四氢叶酸和400mg/m2 5-氟尿嘧啶(5-fu)，随后在44-48小时内通过iv输注施用2400mg/m2 5-fu；并且119、其中每13-15天施用所述抗fgfr2-iiib抗体和mfolfox6，并且任选地，其中在6-15mg/kg抗fgfr2-iiib抗体的第一剂量之后且在6-15mg/kg抗fgfr2-iiib抗体的第二剂量之前6-8天施用3-8mg/kg抗fgfr2-iiib抗体的单剂量。120、41.如方案40所述的方法，其中(a)以15mg/kg的剂量静脉内施用所述抗fgfr2-iiib抗体，(b)在同一天每14天施用所述抗fgfr2-iiib抗体和mfolfox6，并且(c)在15mg/kg抗fgfr2-iiib抗体的所述第一剂量之后且在15mg/kg抗fgfr2-iiib抗体的所述第二剂量之前7天施用7.5mg/kg抗fgfr2-iiib抗体的单剂量。121、42.如方案40或41所述的方法，其中先前已确定所述胃癌过表达fgfr2-iiib，如通过在至少10％的肿瘤细胞中2+或3+的ihc信号所指示，和/或其中先前已确定所述胃癌在ctdna中具有fgfr2基因扩增。122、43.如方案40-42中任一项所述的方法，其中在所述抗fgfr2-iiib抗体的第一次施用之前，所述受试者接受了mfolfox6的两次施用。123、44.如方案1-15中任一项所述的抗fgfr2-iiib抗体以及奥沙利铂、甲酰四氢叶酸和5-fu中的每一者用于制备根据方案1-43中任一项所述的方法治疗患者胃癌所用的药物的用途。124、45.一种用于根据方案1-403中任一项所述的方法治疗患者的胃癌的组合物，所述组合物包含如方案1-15中任一项所述的抗fgfr2-iiib抗体以及奥沙利铂、甲酰四氢叶酸和5-fu中的每一者。125、46.一种组合物，其包含如方案1-15中任一项所述的抗fgfr2-iiib抗体与奥沙利铂、甲酰四氢叶酸和5-fu中的至少一者的组合。126、47.如方案46所述的组合物，其中所述抗fgfr2-iiib抗体和奥沙利铂、甲酰四氢叶酸和5-fu中的所述至少一者是在分开的容器或隔室中。127、48.如方案47所述的组合物，其包含在分开的容器或隔室中的奥沙利铂、甲酰四氢叶酸和5-fu中的每一者。128、49.如方案46-48中任一项所述的组合物，其还包括用于胃癌治疗的说明书。129、50.如方案46-48中任一项所述的组合物，其用于癌症治疗。130、应该理解，前述一般描述和以下详细描述均仅为示例性和解释性的并且不限制权利要求。本文所用的章节标题仅出于组构目的，并且不应被解释为限制所描述的主题。本文引用的所有参考文献(包括专利申请和公布)都出于任何目的以引用的方式整体并入本文。